Cancer：达沙替尼治疗CML：减量/停药时代是否已来临？
2018-04-25 麦萌萌 肿瘤资讯
慢性髓性白血病（CML）已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂（TKI）长期控制的慢性疾病，患者获得长生存后，其治疗重点也转移至药物剂量优化问题，从而在维持治疗效果的同时减少不良反应，并降低经济负担。本综述总结了近期临床试验数据，提示更进一步优化剂量可能可以在减少副作用的同时维持药物的有效性。
慢性髓性白血病（CML）已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂（TKI）长期控制的慢性疾病，患者获得长生存后，其治疗重点也转移至药物剂量优化问题，从而在维持治疗效果的同时减少不良反应，并降低经济负担。本综述总结了近期临床试验数据，提示更进一步优化剂量可能可以在减少副作用的同时维持药物的有效性。
介绍
慢性髓性白血病（CML）已发展成一种由酪氨酸激酶抑制剂（TKI）控制的慢性疾病。美国过去10年中，CML发病率稳定，但2004年至2013年，死亡率平均下降了3.1%（图1）。
图1 TKI获批对于CML死亡率的影响
达沙替尼是二代BCR-ABL的靶向TKI，目前批准了2种剂量方式：1）初诊CML慢性期（CML-CP）者或对于先前治疗抵抗/耐药者：每日100mg；2）CML加速或急变期（CML-AP/BP）者，或对先前治疗抵抗/耐药的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）者：每日140mg。其剂量优化目标包括：1）维持细胞遗传学和分子遗传学反应；2）最小化药物不良反应（AEs）。
本综述讨论总结了已发表的回顾性分析及正在进行的前瞻性研究，旨在阐明达沙替尼剂量优化相关问题。
目前达沙替尼的批准剂量
目前批准的达沙替尼剂量来自两个关键性的临床试验。CA180-034试验纳入了伊马替尼抵抗或不耐受的CML-CP患者，对比100mg、qd和70mg、bid的用药方案，结果显示前者持续有效、长期安全。CA180-056 DASISION实验纳入初诊CML-CP患者，对比达沙替尼100mg、qd和伊马替尼400mg、qd，纳入患者至少服药5年。结果显示前者的有效性更高且长期安全，成为初诊CML-CP患者最优剂量选择。
达沙替尼减量和/或干预：有效性和安全性
已有数据显示，在长期治疗中，改变达沙替尼100mg、qd剂量可在减少AEs的同时保持有效性。一项2期DARIA-01研究纳入了CML-CP患者，研究当AEs导致调整药物剂量时，影响有效性和患者依从性的因素。当患者出现≥2级非血液学AE或≥3级的血液学AE时，达沙替尼的剂量由100mg、qd减量为50mg、qd。约25%的患者在治疗前3个月减少剂量，34%的患者在前6个月减少剂量。6个月时，25%（78%）的患者获得完全细胞遗传学反应（CCyR），13例患者（40%）获得主要分子学反应（MMR）。此外，剂量调整后，分子学反应维持的同时，胸腔积液得到了有效控制。
一线OPTIM DASATINIB试验是目前唯一进行治疗药物监测的前瞻性研究，为纳入289例CML-CP患者的2期试验，通过达沙替尼的血浆浓度决定剂量最优策略。对于最低血浆浓度较高（Cmin≥3nmol/L）的患者，减少药物剂量（减量幅度：每15天减少20mg至每日减少40mg），目标Cmin＜3nmol/L。初步结果显示治疗药物监测策略可以减少胸腔积液的渗出，同时不减少药效动力学。24个月时，约88%的高Cmin值且降低达沙替尼剂量的患者获MMR；69%获得MR4.0分子学反应，39%的患者获MR4.5（即CMR）。剂量优化策略减少了胸腔积液发生风险，与过去回顾性研究结论一致。
达沙替尼间歇给药，即服药3-5日+停药2-4天的周疗策略可以在维持有效性的同时减少毒性。一项纳入176名减量和/或间断服用达沙替尼或尼洛替尼的CML患者的研究显示，主要细胞遗传学缓解和CCyR无显著统计学差异。该研究中的中位最低剂量为：CML-CP患者60mg qd，CML-AP患者80mg qd。
图2 基于白血病疾病负荷和BCR-ABL1水平决定何时降低剂量。采用实时定量PCR监测BCR-ABL1转录水平。图中提示转录水平和可能的对应结局。{CCyR：完全细胞遗传学缓解；IS：国际标准化；MMR：主要分子学缓解；MR4.5：分子学反应满足BCR-ABL1转录水平下降4.5个log
预测可从减量中获益的患者人群
TKI早期治疗反应可以预测CML患者的长期结局，故前者成为了减量或间断治疗的先决条件。对于部分治疗后获得深层分子学反应（MR4.0和MR4.5）的患者，达沙替尼减量应当是可行的（图2）。
5年DASISION试验的最终研究结果显示，接受一线达沙替尼治疗的CMP-CP患者，获得早期分子学反应（3月时BCR-ABL1≤10% IS）与未获得者相比，PFS（88.9%对比71.8%）和OS率（93.8%对比80.6%）均显著增高。7年CA180-034试验显示，对于伊马替尼治疗失败或不耐受的患者，获得早期分子学反应比未获得者，PFS（56%对比21%）和OS率（72%对比56%）更高。
其他患者因素
涉及调整达沙替尼剂量时，应考虑患者偏好。对于无法停药的患者，应优先考虑减量或和/或间断给药；采用批准的剂量开始初始治疗后，减量应优于换用TKI。此外，剂量调整（减低或间断给药）以降低毒性从而可以提高患者依从性。
除了最小化AEs，经济考虑同样是针对部分患者降低药物剂量的驱动原因。考虑到CML患者的长生存，在制定治疗计划时，必须考虑医疗花费的负担。批准TKI仿制药也许在将来可以降低这些花费。
探索达沙替尼剂量优化有效性：正在进行的临床试验
目前有9项关注达沙替尼剂量调整同时维持有效性的临床试验正在进行（表1），DARIA-01和OPTIM DASATINIB已有了初步结果（见上述）。
一项日本研究评估对于低剂量伊马替尼耐药或不耐受的患者中，达沙替尼50mg的有效性。CML12 DIRECT研究关注年龄≥60岁患者的达沙替尼剂量优化问题。DESTINY研究评估初治CML-CP患者中，达沙替尼50mg的有效性，其主要终点是服用50mg的患者，MMR维持12个月，继之停药24个月。
两项研究根据计划的间断给药评估达沙替尼有效性。DasaHIT研究在初治CML及达沙替尼作为二线治疗的患者中评估达沙替尼的中断时间，以提高药物耐受性，主要终点是2年累积毒性和MMR。TKI治疗优化生活质量（Optimization of TKIs Treatment and Quality of Life）研究评估间断给药模式（给药1个月/停药1个月 对比 第一年：给药1个月/停药1个月，第二年给药1个月/停药2个月，第二年给药1个月/停药3个月）及这些剂量下的QOL，主要终点是特定时间点QOL的变化。DasPAQT收据数据评估在临床研究外CML的治疗方式，包括是否进行剂量减量。
表1 正在进行关于达沙替尼减量或间断给药的临床试验
终止达沙替尼：有效性
在目前CML治疗中，尚不能满足无治疗缓解（TFR）这一需求。目前发布的关于达沙替尼停药的数据有限。在一项纳入34例CML-CP患者的试验中，二代TKI（达沙替尼和尼罗替尼）可安全停药，12个月维持稳定MMR的概率为58%，无患者进展至CML-AP或出现血液学复发。OPTIM DASATINIB试验也在获得较早治疗反应（3年BCR-ABL1[IS]≤0.0032%）的初诊CML患者中探索了停药可能。初步结果显示在12个月时，约41%的患者处于TFR。DADI研究评估了获得深层分子反应至少1年的CML患者中，达沙替尼停药的影响，初步结果显示，在63例停药的患者中，30例可维持深层分子学反应，33例出现分子学复发（均出现于前7个月），结论认为无治疗时间持续＞1年是可行的方案。
DASFREE试验针对接受一线或后线达沙替尼治疗、获得稳定深层分子学反应的CML-CP患者开展研究，主要终点是停药后12月的MMR率。30例患者的中期评估提示停药后1年，患者TFR成功率较高（12个月时63%获得MMR及无分子学复发生存）。在疾病复发的人群中，再次使用伊马替尼可挽救分子学反应。法国CML小组的STOP-2G-TKI研究评估接受二代TKIs（达沙替尼或尼洛替尼）并曾在过去2年及以上曾获得MR4.5者，治疗停止后MMR的维持情况，12和48个月的TFR率分别为63%和54%。
预测终止达沙替尼后患者获益
总的来说，仅相对较少的患者可尝试进行无治疗，也并非所有患者在停药后可以维持治疗反应。目前TFR试验中，纳入患者的决定因素包括体能状态（PS）、年龄、分子学反应、突变谱和脏器功能。例如，DADI试验研究服用达沙替尼后获得深层分子学反应＞1年患者。
相关研究可在PS评分0-2分，无严重器官功能障碍的患者中开展，而具有与达沙替尼耐药相关的BCR-ABL1突变的高危复发者则无法开展该项研究。在真实世界中，医生的决策取决于分子学反应（BCR-ABL1下降至少4个log，持续≥2年）和低Sokal风险评分。在伊马替尼治疗的低Sokal风险患者中，约50-60%的患者可获得持续TFR，而在高危患者中，这一比例降低至10-20%。
探索达终止沙替尼可行性：正在进行的临床试验
目前几个关注达沙替尼停药后有效性的临床试验正在进行，总结见表2。除了上述已经发表初步结果的研究，D-NewS试验将评估在接受达沙替尼后获得CMR的CML-CP患者中，是否可停药。主要重点是停用达沙替尼后维持CMR的总概率。D-STOP研究针对CMR维持2年的CML-CP患者，主要终点是停药后12月维持CMR的总体概率。DESTINY研究也评估CML-CP患者可否在停药24个月后维持分子学反应。CML1113研究将持续随访CML-CP患者停药后5年，主要终点是永久停药。LAST研究探索CML-CP患者的治疗决策过程，主要终点是停用TKI后出现分子学复发的患者比例，以及停用TKI后患者报告的健康状况。TRAD试验目的在与探索CML根治的可能性，主要重点是12个月时的分子学复发。EURO-SKI研究评估一线或二线接受TKI的CML患者停用TKI后MMR的持续时间。
表2 正在进行关于达沙替尼停药的临床试验
讨论
CML的治疗模式由患者持续接受TKI治疗直至治疗失败，转换为初始TKI治疗作为诱导治疗，减量或间断治疗作为巩固治疗，最终获得成功疗效。上述临床试验旨在优化个体患者的达沙替尼剂量，指导未来的治疗。在进行的过程中，应进行精确且及时的分子学检测。
目前缺乏何时可以进行剂量调整的判断标准，目前的TFR研究需要患者分子学缓解维持至少1年。然而，患者可能有残余病（费城染色体阳性前体细胞）但并未出现疾病复发。在实践中，约50%的接受治疗CML患者未达MR4.5。故对于患者，应首先获得缓解，再优化长期剂量。BCR-ABL1＜1%对于部分患者可能已足够。
获得最佳治疗反应的达沙替尼最低诱导和维持剂量有待研究。部分患者可在20mg每日的维持剂量下获得治疗成功。患者进行剂量调整后应当维持的有效水平也尚不确定。将来应设计临床试验决定诱导治疗后进行维持治疗是否可行。人们也需要进一步探索如何进行个体化治疗，尤其是对于老年人，应基于年龄、可能出现的AEs进行剂量调整决策。我们的经验是包含周末的剂量方案（达沙替尼服用5日，停药2日）有利于减轻AEs，维持有效性。一些患者服用70mg每日的剂量可获得MMR，终身未接受100mg 的剂量。
药物基因组学可能帮助决定达沙替尼的最佳剂量。例如，ABCB1基因影响达沙替尼、伊马替尼和尼罗替尼转运至细胞内。一项研究纳入ABCB1、ABCG2、Oct1基因多态性，风险评分（Sokal, EUTOS和Hasford）和获得CCyR时候伊马替尼的谷浓度等因素，研究者发现ABCG2的某一特殊变异型与CCyR增加和生存延长相关。
回答这些问题需要开展前瞻性的临床试验。目前正在进行试验旨在决定如何调整达沙替尼的剂量、最佳调整时机、选择适合剂量调整的患者、调整剂量后应当维持的反应水平等。
结论
现有的数据证实采用低于目前批准剂量、或间断给药的达沙替尼用药模式可能在减少AEs的同时并维持有效性。维持治疗可能是一个合理的治疗目标，目前的试验数据可以帮助制定指南以定义维持治疗。停止治疗可以作为CML治疗的目标，部分患者可能适合终止达沙替尼。对于出现疾病进展肯呢过的患者，应进行密切随访、剂量爬坡、再开始原剂量治疗或换用TKI。最终决策应有医生和患者共同决定。目前尚缺乏已有的前瞻性数据回答“何时减量”、“谁可以减量”、“减多少量”这些问题。
原始出处：
Moshe Talpaz, et al. Dasatinib dose management for the treatment of chronic myeloid leukemia. Cancer. Apr 15, 2018
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有没有了解达沙副作用处理方法的
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吃达沙替尼现在肚皮积液严重，正准备吃5天停2天，尝试一下这种方法
92
了解一下
95
了解一下
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中国的停药研究貌似还很少.有些患者依从性差不好好做检查.有这个条件也不敢让患者停药啊
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#达沙替尼#
41
#停药#
31
#CML#
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