中科院上海营养与健康所，最新Nature Metabolism，揭示肝癌转移机制！

代谢重编程是癌症进展与转移的核心特征之一。乙酰辅酶A（acetyl-CoA）作为关键的代谢中间体，不仅参与能量代谢与生物合成，还通过调控蛋白质乙酰化影响基因表达，进而促进肿瘤转移。为维持高乙酰-CoA水平，癌细胞常通过摄取外源性乙酸进行合成。然而，肿瘤微环境中乙酸的来源尚不明确。近年来，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞群体，被发现与多种癌症的不良预后相关，但其在代谢层面对癌细胞转移的调控机制仍有待阐明。

近日，中科院上海营养与健康研究所鲁明，复旦大学附属华山医院钦伦秀、朱文伟等人合作，聚焦于肝癌（HCC）微环境中TAMs与癌细胞之间的代谢交互作用，揭示了TAMs作为乙酸“储库”促进HCC转移的新机制。相关内容以“Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis”为题发表在《Nature Metabolism》。

主要内容

图1：原代TAMs诱导HCC细胞中乙酸的积累

本研究首先在肝癌小鼠模型中发现肿瘤组织中乙酸水平显著升高。通过将原代TAMs与HCC细胞共培养，发现只有TAMs能够显著提升HCC细胞内的乙酸水平及组蛋白H3乙酰化（acH3）水平。进一步使用氯膦酸盐脂质体在体内清除TAMs后，HCC细胞中乙酸含量明显下降，表明TAMs在体内外均能促进HCC细胞中乙酸的积累。

图2：TAMs在体外诱导HCC细胞中乙酸、乙酰-CoA和acH3水平升高

为验证TAMs对HCC细胞代谢的直接影响，研究人员使用TAMs条件培养基（TAMs-CM）处理多种HCC细胞系（如MHCC-97H、Huh7和Hepa1-6），发现细胞内乙酸、乙酰-CoA及acH3水平均显著上升。此外，TAMs-CM对其他癌症类型（如乳腺癌、胰腺癌和结肠癌）的细胞也具有类似的促乙酰化作用，提示TAMs作为乙酸供体的作用可能具有广谱性。

图3：TAMs向细胞外分泌游离乙酸

为探究TAMs是否直接分泌乙酸，研究人员分析了TAMs-CM中的短链脂肪酸组成，发现乙酸是其中最主要的成分，且主要存在于代谢物组分（<10 kDa）中。该组分与完整TAMs-CM在促进HCC细胞乙酸积累方面效果相当，证实TAMs确实通过分泌游离乙酸影响HCC细胞。

图4：脂质过氧化-ALDH2通路负责TAMs中乙酸的生成

机制上，研究发现TAMs中ALDH2基因表达显著上调，而敲低或抑制ALDH2会显著抑制乙酸的分泌。进一步实验显示，TAMs中脂质过氧化水平升高，其产物MDA可作为ALDH2的底物转化为乙酸。使用抗氧化剂或COX抑制剂抑制脂质过氧化后，TAMs的乙酸分泌能力明显下降，说明脂质过氧化-ALDH2轴是TAMs生成乙酸的关键通路。

图5：抑制TAMs中ALDH2或脂质过氧化可阻断乙酸诱导的HCC细胞迁移

研究人员发现，敲低ALDH2或抑制脂质过氧化均能显著削弱TAMs对HCC细胞迁移的促进作用。通过外源补充乙酸可逆转这一效应，说明TAMs通过分泌乙酸促进HCC细胞迁移。此外，该过程依赖于ACSS2介导的乙酸转化为乙酰-CoA，并进一步通过组蛋白H3乙酰化调控上皮-间质转化（EMT）相关基因表达。

图6：在TAMs中基因敲除ALDH2可抑制HCC转移

在体内实验中，研究人员构建了巨噬细胞特异性敲除Aldh2的小鼠（Aldh2-cKO），发现其HCC原发肿瘤体积无显著变化，但肺转移灶明显减少，HCC细胞内乙酸水平也显著降低。此外，免疫细胞浸润分析显示Aldh2敲除未影响TAMs极化或其他免疫细胞比例，说明其抗转移效应主要源于乙酸供应的减少。

图7：HCC细胞来源的乳酸激活TAMs中的脂质过氧化-ALDH2轴

最后，研究揭示了HCC细胞如何调控TAMs的乙酸生成。研究发现HCC细胞分泌的乳酸可上调TAMs中ALDH2表达并促进脂质过氧化，这一过程依赖于乳酸诱导的ROS积累及转录因子NRF2的激活。抗氧化剂NAC可阻断乳酸对ALDH2和脂质过氧化的促进作用，表明乳酸-脂质过氧化-乙酸轴构成了HCC细胞与TAMs之间的正向代谢反馈环路。

全文总结

本研究系统揭示了TAMs作为乙酸“储库”在促进HCC转移中的关键作用。通过构建“乳酸-脂质过氧化-乙酸”代谢轴，HCC细胞与TAMs之间形成了一种互利共生的代谢协作模式：HCC细胞分泌乳酸激活TAMs中的脂质过氧化与ALDH2通路，促进其生成并分泌乙酸；TAMs来源的乙酸被HCC细胞摄取后，通过ACSS2转化为乙酰-CoA，进而通过组蛋白乙酰化调控EMT相关基因表达，最终增强HCC细胞的迁移与转移能力。这一发现不仅深化了对肿瘤微环境中代谢交互作用的理解，也为针对TAMs代谢通路的肝癌治疗策略提供了新的靶点与思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01393-9