局部注射肝素治疗玻尿酸栓塞，这方法可行吗？

Hey guys，填充剂诱导的血管栓塞有很长的历史。意外性动脉内注射的常见原因包括突发性的、可怕的失明，或者更经常的是，一种痛苦的红蓝色的皮肤变色，这种变色的症状呈现出模糊的、花斑状的、网状的图案（红脉），并伴有缓慢的毛细血管充盈。如果注射的材料不足以堵塞动脉，就会发生立即反应性充血，而不是缓慢的。在接下来的几分钟、几小时和几天里，这些早期皮肤损伤伴随着持续的深蓝色变色、水泡或水泡产生、组织脱落，可能还有伤口或脓肿。这些病变可能会随着色素的变化、表皮和皮肤坏死而形成疤痕，这些病变与血流紊乱和多普勒超声成像观察到的阻塞有关。

最早的意外失明、中风和栓塞的报告可以追溯到一个多世纪前。在20世纪初，第一次报告是在19世纪90年代末，以大针注射石蜡和凡士林为基础，引入了生物相容性差的混合物。目的是纠正和塑造鼻背扩张和其他面部畸形（图1）。

图1

在20世纪20年代，随着这种技术的废除，石蜡肉芽肿的现象消失了。尽管如此，由于2000年的发病率很低，但不可忽略，估计在1/10，000之间（在荷兰最近的一项研究中，由于少报和低估了执行的填充剂治疗），美学专家在其一生的专业活动中可能至少会遇到一次填充剂引起的不良事件。总体而言，从2000年到2020年，填充剂引起的缺血性皮肤损伤的发病率上升了30倍，而填充剂引起的中风发病率上升了300%，透明质酸填充剂占填充剂的近五分之四。根据美国FDA医疗设备报告，2015年至2020年，美容填充相关的血管事件主要发生在口腔周区和唇区（38%），其次是鼻唇部（18%）和鼻区（10%），最少发生在脸颊区（8%）。

快速识别栓塞是至关重要的，因为血管接种可能直接发生在管腔内内；然而，它也可能间接发生通过动脉穿透（图2）。治疗的主要手段是缺血区透明质酸酶的直接、弥漫、皮下浸润，以及局部硝化甘油阻断、抗血小板乙酰水杨酸、按摩和温压。二线治疗包括动脉内透明质酸酶、高压氧治疗和血管扩张前列腺素E₁。

图2

有关肝素抗炎作用的分子机制的研究在深入，许多证据支持了止血与炎症之间的广泛交叉。其他填充剂，不同于现有的透明质酸填充剂，如胶原蛋白和脂肪，具有促进结块的活性，会导致比透明质酸引起的更严重的栓塞。医学性皮肤炎症栓塞的证据表明，任何抗炎作用都是有益的。

所有这些考虑都是报告的探索性案例报告的理由依据。通过动脉栓塞部位局部肝素促进抗炎局部环境是否能协同作用并提高透明质酸酶的有效性？这一假设是创新的，在紧急救助情况下，综合治疗将是简单、快速和成本效益高的。它有坚实的基础吗？这里提供的图片案例报告探讨了这个想法。由于透明质酸填充剂引起的阻塞不良事件发生率较低，在正式、对照的临床试验中证实这一假说将是困难的。扩大透明质酸/局部肝素联合治疗的回顾性病例系列，并进行相关的体外药效学研究，希望能进一步阐明其临床疗效和价值。

方法

事件的发生顺序和救助措施

第一个案例

一名四十多岁的女性在连续三次皮内注射0.1mL低弹性、低粘度的两相透明质酸凝胶（20mg/mL，4%BDDE交联，30G针）在鼻唇沟区域注射，不使用麻醉剂。大约5分钟后，疼痛的面部动脉区域（最初看起来比操作员周围的非静脉皮肤略苍白）出现了明显的蓝色斑点黄斑变色，没有视力丧失或动眼神经麻痹的迹象。至少在最初，正常的皮肤外观和鼻翼折痕和鼻翼区域周围没有疼痛，似乎排除了从颅骨到上唇动脉起源的角动脉栓塞。操作员将事件序列解释为继发于局限于唇上动脉分布区域的栓塞。他还解释说，受影响的节段分支的动脉栓塞可能是完全的，因为最初的皮肤变白后没有反应性充血，然而，在短短几分钟内，眉间和前额病变的发展表明向滑车上动脉向上进展。局部毛细血管再充盈时间延长，与标准的1或2秒相比，大约5秒后皮肤恢复到正常的粉红色、温暖，这增强了临床对填充剂栓塞导致动脉功能不全的怀疑。在准备挽救性透明质酸酶注射时，对鼻唇沟区域进行了多普勒超声检查，证实了严重的血流不足。

图3

女性立即接受了80 IU纯化的透明质酸酶，未用局部麻醉剂稀释，然后按摩。透明质酸酶注射技术是标准的，垂直于皮肤，使用30G，10毫米针头；没有过敏并发症。严格遵守透明质酸注射后透明质酸酶给药的所有监管和法律规定，包括女性的知情同意书。

在透明质酸酶挽救注射后一小时内，女性接受了40毫克或4000国际单位的依诺肝素注射，一种低分子量肝素，剂量为0.4 mL，使用无针注射器均匀分布在疼痛的干燥区域。随后进行了细致的按摩和休息，让该部位干燥。

在15天的局部治疗期间，每8小时重复一次该程序，避免接触水和抗菌制剂。作者不认为局部治疗区域必须覆盖敷料；因此，他们将治疗区域晾干，进一步受益于对愈合过程的实时视觉监测。没有使用抗生素，也没有局部使用硝酸甘油乳膏。

第二个案例

一位30岁的女性，在透明质酸治疗两年前做了选择性鼻整形术，在3次0.1毫升的双相透明质酸凝胶皮肤注射后，在角、柱状动脉和鼻背动脉（鼻尖）的分布区出现了严重的疼痛和栓塞性病变。她立即注射100单位透明质酸酶。由于在第一个治疗后的一周内阻塞性病变的发展不令人满意，从第二个星期开始，女性每8小时接受4000IU的依诺西巴林，再接受3个星期，遵循第一个病例报告中所描述的相同程序。一系列照片展示了两个女性在各自后续阶段的栓塞性皮肤损伤的演变。

如患者资料单张所述，所有已进行的活动均在接受的流动透明质酸治疗的管制指征范围内。透明质酸酶治疗栓塞性皮肤不良影响在意大利被正式视为非标签。然而，在办公室执行由操作者负责的程序是合法的。根据这些考虑，可以免除移民和难民局的正式初步核准。

结果

第一个案例

图3记录相同剂量局部低分子量肝素应用（图3a），第一周的演变（图3b，c），以及在15天后几乎完全修复皮肤（图3d）。第一次和第三次局部应用后疼痛和水肿消失。

第二个案例

图4说明透明质酸酶注射后不久的阻塞性皮肤病变的严重基线表现（图4A）及第一周的临床进展不佳，在第三天观察到明显恶化（图4B，C）。图4D记录最后的，几乎完整的皮肤修复后，再多3个星期低分子肝素每日局部应用和28天的随访。

图4：（a）在注射透明质酸酶数分钟后，对34岁女性的栓塞性病变的基线表现；（b）3天后情况恶化，7天（c）后改善缓慢、不令人满意，而在第28天（d）开始局部使用依诺西巴林（第二周前期）后，每天使用3次，每次增加3个星期。

虽然目前只是一个建议，没有不容置疑的临床论证，肝素和肝素衍生物的抗炎和抗血栓的药效学可能提供了一个合理的理由，联合使用透明质酸酶/局部肝素治疗因透明质酸而栓塞的皮肤副作用。

参考文献

1. Stabile M， Cavallini M， Raichi M. Might Topical Heparin Help With Occlusion Emergencies After Accidental Intra-Arterial Hyaluronic Acid Injections? Aesthet Surg J Open Forum. 2024 Dec 14；7:ojae126. doi: 10.1093/asjof/ojae126. PMID: 39867418；PMCID: PMC11758867.