前沿关注：阿尔茨海默症的曙光，竟然来自这类胆固醇？！

8月17日出版的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，一项由美国斯克里普斯研究所科学家领导的最新研究，推动了人们对阿尔茨海默病发病机理的理解，并强调了长期以来被低估的脑胆固醇的作用。本次曜影医疗神经内科的张琳医生将与大家及时分享这个前沿好消息！

AD主要的病理特征包括β淀粉样蛋白沉积形成的斑块（Aβ）、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结、炎症反应、突触减少以及神经元丢失。以往的体外实验表明，Aβ的产生与星形胶质细胞中的载脂蛋白E（apoE）有关，但其产生的内源性调控过程目前尚不清楚。美国斯克里普斯研究中心的研究人员在顶刊“PNAS”期刊上发表了一篇题为“Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol”的研究论文则表示脑胆固醇可调节阿尔茨海默氏症的斑块（Aβ）。

这一发现也有助于解释为什么基因研究将老年痴呆症的风险与一种名为载脂蛋白E（apoE）的胆固醇转运蛋白联系起来。从相关研究来看，胆固醇很有可能在AD发病机制中发挥重要作用。因而，理清胆固醇在阿尔茨海默症的发病机制中是如何发挥作用的，很有可能使其成为AD新的治疗靶点。

AD患者大脑中的 Aβ可以形成巨大的、不溶性的聚集物，聚集成广泛的团块或“斑块”——尸检时该疾病最突出的特征之一。遗传证据表明Aβ的产生与AD有关，但Aβ在健康大脑和疾病中的作用仍存在争议，此前许多Aβ清除疗法的临床试验都难以显示其益处。在这项新研究中，研究者仔细研究了胆固醇与 Aβ生成的联系。胆固醇的作用已经被先前的各种研究提出，但由于技术上的限制，从未被直接证实。这次使用了一种被称为超分辨率成像（super-resolution imaging）的先进显微镜技术来“观察”活老鼠的细胞和大脑，并追踪胆固醇如何调节 Aβ的产生。

• 一方面，载脂蛋白e借助于星形胶质细胞衍生的胆固醇运送淀粉样前体蛋白（APP）进出脂质团，APP与β和γ分泌酶相互作用生成β淀粉样蛋白，进而聚集形成β淀粉样蛋白斑块。

• 另一方面，APP与第三种酶α分泌酶产生相互作用，产生可溶性的APP片段sAPP-α，进而减少了β淀粉样蛋白的生成。

进一步证实了以往研究中APP淀粉样变过程和非淀粉样变过程都会受到胆固醇含量的调控。

β淀粉样蛋白的产生机制

AD患者大脑中胆固醇含量很高，研究人员预测星形胶质细胞中胆固醇的衰减会降低体内形成的β淀粉样蛋白的浓度。实验数据证明，星形胶质细胞胆固醇合成的靶向缺失显著地减少了AD小鼠模型中β淀粉样蛋白的沉积和tau蛋白磷酸化。研究表明：

• 当胆固醇含量较低时，载脂蛋白e会促进前体蛋白APP与α分泌酶的作用，产生较多的sAPP-α；

• 当胆固醇含量较高时，载脂蛋白e将前体蛋白APP转移到β和γ分泌酶中，进而产生β淀粉样蛋白。

研究人员的实验证明星形胶质细胞是Aβ积累的关键调节器，胆固醇的增加促使APP与脂簇中β和γ分泌酶反应进而加速β淀粉样蛋白的累积，而β淀粉样蛋白的累积又进一步加速了β淀粉样蛋白斑块的沉积。

该研究为了解胆固醇对Aβ调控及其与阿尔茨海默症（AD）的相关性提供了分子背景，既有助于对阿尔茨海默症的理解，也为胆固醇相关基因作为其风险因素的作用提供了解释。揭示胆固醇对Aβ的调控机制，或许可能为阿尔茨海默症的预防以及治疗带来新机遇！

目前，阿尔兹海默症AD仍还没有治愈的方法，预防仍是我们可以做的最重要一环。有国际研究团队针对老年痴呆提出积极的建议，其中10个影响因素/干预措施具有重大的意义，值得推荐，包括：