Kidney International：破局 “诊断徘徊”：人工智能赋能罕见遗传性肾脏疾病的挑战与前沿实践

在当今生物医学领域，大数据与人工智能的融合正以前所未有的速度推动着疾病认知与医疗实践的革新。尽管人工智能在部分医学学科中已展现出显著成效，但其在肾脏病学中的应用却因疾病机制的复杂性与生理过程的错综复杂而面临诸多挑战。这一困境在罕见疾病中尤为突出，罕见疾病定义为患病率低于两千分之一的病症，其数据稀缺性与临床异质性为人工智能的精准疾病表征与预测设置了额外障碍。罕见肾脏疾病涵盖超过150种不同类型，具有高度的临床与遗传异质性，这为人工智能技术的应用带来了独特难题。

然而，正是这种复杂性使得拥抱人工智能对于罕见肾脏疾病而言变得至关重要，它不仅能够推动与罕见及常见疾病相关的新基因、通路与机制的发现，还能显著缩短患者所面临的诊断历程，这一目标被视作罕见疾病护理中最紧迫且具有变革性的需求。近年来，已有综述探讨了人工智能在肾脏病学中的多种应用，包括大数据源、决策支持系统、影像数据、多组学整合以及基因型-表型分析等方面，而本综述则聚焦于人工智能在罕见遗传性肾脏疾病中的当前格局，深入剖析其在疾病表征与临床决策支持中的关键挑战与进展，特别强调利用无监督方法与生成式人工智能进行假设生成的潜力，展示人工智能如何赋能医师解读复杂数据集、识别模式并生成洞察，从而改善患者结局并推动罕见遗传性肾脏疾病的创新医学研究。

罕见遗传性肾脏疾病的疾病表征是人工智能应用的基础，其成功极大依赖于高质量与全面数据的可获得性。肾脏病学因其组织与生物样本的易得性、可测量功能参数的简便性以及其他特征明确的临床与实验室数据而特别适合某些人工智能应用。尽管肾脏病学中已有多种大数据源，包括专门针对罕见肾脏疾病的注册库与众多分子数据存储库，但罕见肾脏疾病仍需通过额外层面的协作与专门化数据收集来克服其固有的稀有性挑战。遵循可查找、可访问、可互操作与可重用的数据原则，确保数据能够有效共享与使用。联邦学习作为一种替代集中式注册库的方法，允许数据保留在本地中心，同时分发一个从各中心数据中学习的模型，例如德国医学信息学计划中的MIRACUM联盟便展示了这种基础设施，该联盟整合了十所德国大学医院的数据，以开发临床决策系统，帮助医师识别类似病例以辅助诊断。深度表型分析在罕见疾病中尤为重要，患者注册库、生物样本库与基因组数据库中的表型数据通常限于预设的结构化术语，这些条目虽标准化且易于处理，却缺乏全面表型分析所需的粒度，尤其是对于临床知识有限的罕见疾病。相比之下，电子健康记录包含大量在常规临床护理中收集的非结构化数据，包括叙述性报告，这些报告可能捕捉到未在结构化数据中记录的早期或轻微体征、否定症状、遗传检测结果及其解释、假设与鉴别诊断，这些非结构化数据对于无监督深度表型分析与下游临床应用中的患者表征极具价值，尤其是在通过自然语言处理技术增强后，该技术能够从叙述性条目中提取全面信息。

自然语言处理已在识别血液透析患者症状与检测未诊断的法布里病等方面显示出有效性。自2020年GPT-3发布以来，大语言模型在各类自然语言处理任务中取得显著进展，近期研究表明，通过提示学习，ChatGPT在识别罕见疾病与体征方面能够匹配或超越微调传统模型如BioClinicalBERT，且仅需一个标注样本。大语言模型在从主要涉及神经肌肉与消化系统疾病的语料库中提取人类表型本体概念方面也表现出更优性能，然而这些研究在肯定大语言模型潜力的同时，也强调研究人员与临床医生需进行批判性评估，挑战包括因高质量数据访问有限而导致的偏见以及使用采样技术可能在不同运行中引入结果变异性，因此为确保安全有效使用，大语言模型的开发与整合至罕见遗传疾病研究与临床实践需与领域专家协作。基因型-表型关联的建立是理解罕见遗传疾病的另一主要挑战，人工智能方法能够整合多样化数据集并执行特征选择与降维技术，以识别与疾病表型相关的遗传变异、生物标志物、致病机制与临床参数。例如，无监督机器学习技术应用于最大规模之一的肾痨患者队列，揭示了同一纤毛模块不同组成部分的遗传改变共享表型相似性，提示基于纤毛模块的基因型-表型关联；在法布里病研究中，无监督探索性分析与有监督预测模型均被用于广泛的靶向血浆蛋白质组学研究以识别其分子谱。

临床决策支持是人工智能在罕见遗传性肾脏疾病中的核心应用领域，其重点在于应对诊断与预后挑战。在诊断方面，患者中心化诊断支持通常需要遗传检测，高通量测序技术与人工智能驱动的变异优先排序算法正推动其发展。工具如GDDP与PubCaseFinder利用已知的患者表型与疾病表型关联，这些关联嵌入在知识库如人类表型本体、在线孟德尔遗传在人与Orphanet中；而Exomiser等工具则将患者的人类表型本体编码表型整合至测序数据解读中。然而，专门针对罕见肾脏疾病的工具较少，近期研究使用来自肾痨相关纤毛病患者的真实世界电子健康记录数据评估了多种现有工具，凸显了诊断这些异质性疾病的复杂性。这些工具有助于终结诊断徘徊，但要求初级医师对罕见疾病保持高度怀疑并将其直接整合至患者的电子健康记录系统中。疾病中心化筛查策略则针对临床实践中许多患者表现出非特异性症状、初级临床医生可能缺乏识别这些罕见病症细微表现的专业知识的问题，同时许多罕见遗传性肾脏疾病存在诊断不足现象，例如Gitelman综合征因高偶然诊断率而被推测显著未确诊，其非典型表现为慢性疲劳、低血压与电解质异常可能导致诊断延迟；其他证据包括在慢性肾脏病成人中发现高比率的NPHP1致病变异以及在未知肾脏疾病个体中低估的Alport综合征致病变异频率。因此，基于疾病中心的表型筛查策略有助于从大规模临床数据仓库中识别潜在罕见遗传性肾脏疾病患者。已有若干努力利用从临床叙述中提取的表型，基于患者相似性模型或有监督分类来识别风险患者，相似性模型特别适合数据有限场景，因其无需大量标注数据训练，即使仅有一个确诊患者或代表疾病的典型患者，也能从大型临床数据仓库中识别表型相似患者；而有监督分类方法则能利用数据中更广泛的模式，通过考虑支持与反对诊断的证据来提高性能，两种方法均在对照组远多于病例组的不平衡数据集中得到评估，展示了它们在应对罕见疾病诊断挑战中的互补作用。

预后建模与慢性肾脏病管理是人工智能的另一关键应用，慢性肾脏病是许多罕见遗传性肾脏疾病的共同特征。机器学习模型与回归方程在估计肾小球滤过率与预测慢性肾脏病进展方面的适用性，在罕见肾脏疾病中仍不确定，因疾病进展与严重性存在异质性，例如某些疾病导致儿童期或成年早期终末期肾脏病，而其他疾病则进展较慢或肾脏受累较轻。专门针对罕见遗传性肾脏疾病的人工智能驱动预测模型稀缺，近期对英国国家罕见肾脏疾病注册库的回顾性分析强调了28种罕见肾脏疾病在肾功能下降、衰竭与死亡方面的显著变异性，强调需要整合疾病特异性数据如肾外并发症与分子数据的预测模型，同时需辅以疾病专家的人类监督进行严格模型评估与临床验证。数字孪生概念已在医学中崭露头角，尤其针对精准与个体化护理，其目标在于整合病理生理“机制”模型、人工智能与数据驱动模型及患者数据，以模拟独特的患者特异性条件与治疗反应。尽管当前聚焦于心脏或大脑等数字器官，数字孪生通过持续学习与适应，为理解罕见遗传性肾脏疾病的复杂病理生理学提供潜力，此外数字孪生可在模拟临床试验中发挥关键作用，通过在不同患者模型中虚拟测试治疗反应，从而在真实世界实施前为试验设计提供信息、预测结局并优化患者选择，尤其对于患者群体有限的罕见疾病。

在更广泛的专业医学视角下，人工智能在罕见遗传疾病中的实施还需应对复杂的监管环境。欧洲通用数据保护条例强制执行严格的数据保护规则，确保敏感患者数据得到极其谨慎的处理；此外欧盟人工智能法案基于风险对人工智能系统进行分类，为医疗保健应用引入进一步复杂性，因为高风险人工智能系统必须证明透明度、安全性与鲁棒性。这些法规为人工智能在罕见疾病临床实践中的整合既带来挑战也创造机遇。模型可解释性与信任在医学中至关重要，因为临床决策常伴随重大后果，尽管人工智能模型潜力巨大，它们有时可能依赖意外或不相关特征，导致错误预测并削弱临床医生信任，例如训练用于识别黑色素瘤的模型使用图像中尺子的存在作为决定特征；在评估创新人工智能模型用于肾衰竭预测的方法学研究中，诸如人类表型本体术语“5期慢性肾脏病”与肾移植后免疫抑制药物等直接后果被纳入预测因子，人为夸大性能并降低可靠性。这些例子凸显了在模型开发与验证中涉及领域专家的重要性，以确保严格特征选择、详细人群表征并与传统方法比较。增强临床医生参与度是成功整合人工智能的关键，具有可视化界面的人工智能模型在促进临床医生参与方面可发挥重要作用，通过提供交互式与可解释的洞察，帮助临床医生更好地理解并参与人工智能应用。近期研究引入了一种具有可视化界面的集成工具，允许医师从电子健康记录创建感兴趣队列、可视化患者聚类并通过识别最具区分性特征来解释这些聚类，该系统还使用户能够通过探索聚类与用户定义查询之间的关联来交互式测试假设，辅助数据中新洞察的发现并增强研究，此类与电子健康记录系统互操作的可视化工具代表了在临床医生、研究人员与外部人员如工程师、开发者之间创建新对话的关键步骤，特别是在罕见遗传疾病等需要仔细解读复杂数据的领域。

安全与伦理考虑在医疗保健中至关重要，对于罕见遗传疾病更是如此，因为再识别风险较常见疾病更高。促进人工智能模型开发中的公平性也极为重要，在肾脏病学中，已有努力从肾小球滤过率估计中移除种族因素以避免低估非洲裔个体的风险，然而在罕见遗传疾病中需更多努力，因为现有知识常基于人口代表性有限的研究，人工智能模型的数据采集通常聚焦特定人口统计学，常忽视发展中国家的数据，因此人工智能模型在不同人口统计学间的可转移性有限，可能引入影响其他种族与族裔群体的偏见。近期研究还表明即使大语言模型也可能延续种族与性别偏见，凸显在医疗保健应用开发中需要更多伦理考虑。尽管罕见遗传疾病存在固有挑战，人工智能仍提供显著潜力以推动转化研究并改善患者护理，为充分实现这一潜力，关键建议在于整合全面知识库并利用所有可用数据资源，应采用结合多样数据类型的多模态方法以增强人工智能模型的准确性与鲁棒性，此外在整个开发过程中涉及领域专家对于确保模型的相关性与可靠性至关重要，最后严格评估与临床验证对于确保人工智能应用在真实世界医疗保健设置中既有效又适用是必要的，特别是对于临床数据有限的罕见疾病。赋能医师通过人工智能整合是最终目标，医师常难以充分利用通过患者互动、诊断与治疗产生的数据，尽管他们是大量医疗数据的主要生产者，却常最后访问并利用这些信息，阻碍了他们做出数据驱动决策与生成假设的能力，这一问题因医师在将人工智能整合至工作流程中面临的挑战而进一步复杂化，因为许多人已未充分利用现有电子健康记录系统的功能，此外医疗保健提供者的人工智能素养在信息技术管道使用中扮演关键角色，范围从输入电子健康记录的信息质量到将人工智能工具负责任地整合至其工作流程中，人工智能应被设计为赋能医师，使其更易访问并更好解读自身数据，从而导向改善的患者结局与创新医学研究。

总之，人工智能有潜力变革罕见遗传疾病的研究与护理，但其实施面临监管、技术与伦理挑战，临床医生、研究人员与开发者之间的合作是构建透明、公平且有效人工智能工具的关键。

原始出处：

Chen, X., Burgun, A., Boyer, O., Knebelmann, B., & Garcelon, N. (2025). Artificial intelligence and perspective for rare genetic kidney diseases. Kidney International, 108, 388–393. https://doi.org/10.1016/j.kint.2025.03.033

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