羟氯喹：治疗系统性红斑狼疮，老药如何玩出新花样？

在当今时代，随着许多新疗法显示出改善 SLE 预后的希望，HCQ 仍然保留了其在治疗中的核心作用，并且只要没有使用禁忌症，就推荐所有 SLE 患者使用。在临床实践中，HCQ也常用于具有SLE某些特征但不满足SLE分类标准的患者。SLE 谱现在被认为延伸到疾病的早期阶段，其特征是存在自身抗体和细胞因子以及关节疼痛或皮疹等症状。其中一些患者被指定为患有不完全性红斑狼疮 (ILE)，具有抗核抗体 (ANA) 阳性和其他提示 SLE 的临床或实验室发现，但其数量不足以满足分类标准。一项回顾性研究表明，在 ILE 患者中开始使用 HCQ 治疗可延缓 SLE 的发作，这一发现引起了人们对这种药物可能会改变早期疾病阶段并具有降低后续疾病严重程度的长期影响的想法的兴趣。

HCQ 对 SLE 疾病谱发挥治疗作用的机制只是部分了解，尽管这种药物有多年的临床经验。一个有趣线索是最近的一份报告，即在接受 HCQ 治疗的患者中同时发生一种以上的自身免疫性疾病或多发性自身免疫性疾病的情况较少，这表明这种药物具有保护作用。有研究表明，对 ILE 或新发 SLE 患者的 HCQ 治疗与 IFN 诱导基因表达减少和 B 细胞激活因子 (BAFF) 水平降低有关。虽然数字非常小，但这些可能是潜在有用的生物标志物的线索，可用于识别有进展性疾病风险的个体。

这项研究的结果与之前报道的横断面数据相似，其中使用 HCQ 治疗的 ILE 患者的 I 型 IFN 诱导基因的表达水平较低。还发现，SLE 患者的 IFN 基因表达普遍高于 ILE，虽然接受 HCQ 治疗的 SLE 患者总体水平并没有显着降低，但最低水平仅见于接受 HCQ 治疗的患者。与未服用 HCQ 的患者相比，接受 HCQ治疗的 ILE 患者的 IL-9 水平也显着降低（P = 0.00046），并且 IP-10 水平呈下降趋势（P = 0.0744）。

对 HCQ 的机制和临床疗效的这些新见解引发了一个问题，即其改善疾病的潜力是否值得更多尊重。我们可能低估了 HCQ 的影响，因为它起效缓慢，而且它的一些影响，例如对生存的影响，可能没有得到充分认识。需要进行长期研究，例如 LUMINA 队列中的研究，以记录 HCQ 对 SLE 肾病的有益影响。虽然这当然不是狼疮性肾炎的关键治疗方法，但它是获得成功结果和延长生存期的重要辅助因素。HCQ 治疗与主要感染和血栓事件风险降低的关联也许也表明了更好的结果。

HCQ在预防SLE中的作用展示了一个关于SLE在高危人群中发展的假设模式：

新发现 HCQ 作用的另一个可能原因是关注 SLE 的早期或临床前阶段，而不是针对已确诊疾病的患者。正是在症状性 SLE 发作前的一两年内，HCQ 具有最大的长期疾病调节潜力。在疾病过程的早期使用 HCQ，完全 SLE 的发作可能会延迟，确实发展的疾病可能会更温和，至少在某些患者中，有可能完全预防疾病的诱人前景。

目前的估计是，大约一半的 SLE 患者患有轻度疾病，其中不到一半的患者正在接受 HCQ 。这为这些患者的治疗和结果留下了很大的改善空间，特别是如果在病程早期开始使用 HCQ。然而，需要开发可靠的预后生物标志物来识别那些具有最大疾病进展风险的患者，以促进适当的治疗。

为了改善 SLE 的结果，需要进一步深入了解潜在机制和生物标志物的开发以靶向其使用。值得注意的是，HCQ 影响几个不同的途径，确定其中哪一个对这种药物的有益而非毒性作用最重要，有可能进一步改善 SLE 的新型有效治疗方法的开发。

参考文献：Olsen NJ, Karp DR. Hydroxychloroquine: An Old Drug With New Tricks. J Rheumatol. 2021 Jun;48(6):796-798. doi: 10.3899/jrheum.201589. Epub 2021 Mar 15. PMID: 33722952.