Nat Genet：同期2篇论文全面解读前列腺癌的致病基因和突变
2018-05-24 张定校 BioArt
全球范围内，前列腺癌发病率逐年升高。在美国，前列腺癌发病率位于男性肿瘤第一位， 死亡率位于第二。据美国癌症协会估计， 2018 年美国会有 16.55万例新发前列腺癌， 并会有 2.94万人死于前列腺癌。在中国，根据我国癌症协会2015年估计，前列腺癌发病率排名第六，死亡率位于第十。前列腺癌已成为严重威胁全球中老年男性健康的疾病。
全球范围内，前列腺癌发病率逐年升高。在美国，前列腺癌发病率位于男性肿瘤第一位， 死亡率位于第二。据美国癌症协会估计， 2018 年美国会有 16.55万例新发前列腺癌， 并会有 2.94万人死于前列腺癌。在中国，根据我国癌症协会2015年估计，前列腺癌发病率排名第六，死亡率位于第十。前列腺癌已成为严重威胁全球中老年男性健康的疾病。
在临床治疗上，早期前列腺癌可以通过手术切除而达到很好的疗效，而中晚期前列腺癌患者主要接受抗雄治疗（androgen deprivation therapy， ADT）。抗雄的药物主要包括雄激素生物合成抑制剂（比如Abiraterone 阿比特龙）或者雄激素受体AR的抑制剂（比如Bicalutamide 比卡鲁胺， Enzalutamide恩杂鲁胺），其主要的作用机制是阻断前列腺癌细胞赖以生存的雄激素／雄激素受体信号通路。虽然起初的药物疗效比较显着，癌体也会明显缩小，但基本上所有接受过ADT治疗的病人都会在1-2年内以去势抵抗性前列腺癌（ castration-resistant prostate cancer， CRPC）的形式复发。去势抵抗性前列腺癌通常伴随着转移，目前无药可治。
从遗传学角度来看，癌症是DNA突变造成的。随着近年大规模全基因组测序和外显子组测序的推广，许多癌症的基因组已被广泛的研究。在过去6年中，有许多研究报道了前列腺癌基因组突变的特点（比如SNP， Indel， CNV， Gene-fusion， Translocation等）。在本月刚出版的同一期Nature Genetics（Volume 50 Issue 5， May 2018）上，发表了两篇关于前列腺癌基因组测序和深度分析的研究论文。
第一篇论文的题目为The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer，来自于美国 PCF/SU2C International Prostate Cancer Dream Team。该研究的主要理论依据是：前列腺癌具有高度的异质性（heterogeneity），为了找到低频突变的致癌基因（oncogenic drivers），对大规模测序数据的统一和系统的分析是有必要的。于是，研究者们集合了近几年来报道的全基因组外显子测序数据，包括680例原发前列腺癌（primary prostate cancer）和333例转移的去势抵抗性前列腺癌，并使用统一的生物信息学方法进行数据处理和分析；避免了不同已发表论文使用不同分析方法带来的差异，也增加了样本数和统计功效。该研究鉴定了97个有显着突变的潜在前列腺致癌基因，其中有70个是新基因，在这之前无报道证实它们跟前列腺癌的发生发展（cancer development and progression）相关。
进一步的分析揭示了诸多前列腺癌基因组的新特点：
1. 鉴定出了新的致癌信号通路（比如泛素－蛋白酶降解通路和剪接体通路）；
2. 发现ETS-Fusion阴性的前列腺癌可进一步分型为表观调控因子（epigenetic regulators，比如SWI/SNF复合体）突变和不突变型；
3. 通过对比去势抵抗性前列腺癌和原发癌的基因组，证实大部分的致癌突变集中在AR， WNT/β-catenin， PI3K， RAS－MAPK和DNA修复等信号通路；
4. 致癌基因的突变呈现一个“长尾巴”（long tail）的分布（图1），绝大部分的基因突变频率在5%以下，说明前列腺癌患者个体之间有巨大的差异。
图1： 显着突变基因（97个）的突变频率分布第二篇论文的题目为Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes， routes of progression and drug targets ，来至于一个国际合作团队。该研究揭示了前列腺致癌突变的进化路径（the evolution of mutational processes）。虽然近几年的研究已揭示了大部分的致癌突变基因（driver mutations），比如PTEN， p53， Rb， CHD1， FOXA1， AR等，但这些突变的发生顺序（比如哪些是早期突变（early events），哪些是晚期突变（late events）），以及突变在癌症恶化发展和临床治疗期间（treatment-resistance）是如何动态变化的不得而知。这些问题的回答对我们将后设计个体化医疗方案至关重要。该团队全基因组测序了112个前列腺癌样本（92个原发前列腺癌，10个雄激素敏感的未经治疗的转移癌，10个去势抵抗性前列腺癌），并将结果与前人的数据（包含TCGA COSMIC， PCF/SU2C，总共710个原发癌和220个转移癌）相比较，得到了比较全面的前列腺致癌基因突变图谱（图2）。通过一系列的分析，该研究主要阐明了以下几点：
1. 鉴定了73个参与前列腺癌发生发展的基因，其中22个是新基因；
2. 编码区突变分析发现了28个致癌基因具有非同义编码突变，其中5个基因的相关突变以前无人报道；
3. 非编码区突变分析发现，已知促前列腺癌生长的长链非编码RNA NEAT1的突变频率在去势抵抗性前列腺癌中显着高于原发癌。另外，抑癌基因FOXP1的启动子区域存在突变，可能是促进抑癌基因在前列腺癌中低表达的一个新机制；
4. 基因组拷贝数差异进化分析显示，ETS 阳性和ETS阴性的前列腺癌具有不同的进化路径，比如CHD1 和BRCA2的丢失是ETS阴性癌的早期突变特征；
5. 点突变和插入缺失的进化分析揭示去势抵抗性前列腺癌的异质性低于原发癌，而且呈现克隆进化（clonal evolution）的模式；
6. 通过化学基因组学（Computational chemogenomic (canSAR) 分析指出了许多前列腺癌的潜在治疗靶标，而且大部分的这些蛋白目前都已经有FDA 批准的药物或者已经／正在开发的抑制剂（inhibitor）可用。
图2： 前列腺癌致癌基因突变图谱总体而言，这两篇文章通过对大规模测序数据的分析，挖掘出了许多前列腺癌新的致病因子，揭示了致癌突变在癌症发生发展以及治疗获得性抵抗过程中的动态进化过程，指出了基于已有药物可靶向的许多潜在的治癌靶标。这些结果使我们对前列腺癌的生物学基础有了更进一步的了解，也为将来新药的研发以及设计更有效的治理去势抵抗性前列腺癌的方案提供了坚实的理论基础。但值得一提的是，这些大部分由基因组学所鉴定出的致癌基因（oncogenic drivers），其在前列腺癌中的生物学功能尚未明了。因此，细致的基因或突变的功能学研究对将来彻底地根治前列腺癌至关重要。
作者简介 张定校，博士，美国罗斯维尔帕克癌症研究中心助理教授。多年来从事核基因受体调控基因表达和前列腺组织(癌症)干细胞的生物学研究。近年相关研究成果分别发表在 Stem Cell Reports (2018)， Semin Cancer Biol (2018)， Nat Commun (2018， 2017， 2016)， Clin Cancer Res (2016)， Stem Cells Transl Med (2017)， Cell Discov (2016)， J Biol Chem (2011) 等杂志上。
原始出处：
[1]Armenia J, Wankowicz SAM, Liu D,et al.The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer.Nat Genet. 2018 May;50(5):645-651. doi: 10.1038/s41588-018-0078-z. Epub 2018 Apr 2.
[2]Wedge DC, Gundem G, Mitchell T,et al.Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets.Nat Genet. 2018 May;50(5):682-692. doi: 10.1038/s41588-018-0086-z. Epub 2018 Apr 16.
[2]Wedge DC, Gundem G, Mitchell T,et al.Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets.Nat Genet. 2018 May;50(5):682-692. doi: 10.1038/s41588-018-0086-z. Epub 2018 Apr 16.
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#前列腺癌#肿瘤致病基因研究很多年，但是并没有突破性进展，可能与肿瘤的突变过于复杂了吧
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