携带BRCA2胚系突变的EGFR 19del突变肺腺癌TKI/化疗耐药后，意外获益奥拉帕利联合奥希替尼，靶向联合治疗或有潜在价值

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对于晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者，在产生对一线EGFR靶向治疗耐药后，治疗选择仍然有限。PARP抑制剂在此情况下的作用，包括在携带BRCA突变患者中的作用，尚未经过前瞻性评估。本病例展示了在携带胚系BRCA变异的EGFR突变型非小细胞肺癌治疗中，联合使用奥拉帕利和奥希替尼的可行性和潜在临床获益。

背 景

治疗携带EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准方案是使用EGFR TKI。基于相比早期EGFR TKI在无进展生存期和总生存期方面的优势，奥希替尼（联合或不联合化疗）是携带经典EGFR变异（如19号外显子缺失或21号外显子L858R置换）肿瘤的首选一线治疗。尽管初始治疗有效，几乎所有肿瘤最终都会通过多种且通常不可靶向的机制对奥希替尼产生耐药。既往临床指南建议对局限性病灶采用根治性局部治疗，或将铂类化疗作为奥希替尼治疗进展后的首选后续治疗方案。然而，新兴证据表明继续EGFR靶向治疗可能带来获益。在MARIPOSA-2试验中，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合铂类化疗（加用或不加用兰泽替尼）改善了中位无进展生存期，尽管在中期分析中总生存期未显示出统计学显著获益，且存在输液相关反应等独特毒性。近期，靶向TROP2的抗体药物偶联物德达博妥单抗已在EGFR靶向治疗和含铂化疗后获批。序贯EGFR靶向耐药后的挽救治疗选择仍是一个显著未满足的需求，通过个体化治疗或可改善。

胚系BRCA1和BRCA2突变在一般人群中约每 280 人中有 1 例，在某些奠基者人群中患病率更高。这些突变增加了乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的风险，但其在NSCLC中的患病率和相关性尚不明确。大型基因组研究已在约 1%-3% 的NSCLC病例中识别出BRCA1/2变异，其中相当比例为双等位基因变异或疑似胚系变异。BRCA变异的NSCLC表现出全基因组杂合性缺失增加，提示其同源重组缺陷程度与典型BRCA相关恶性肿瘤相似。然而，PARP抑制剂在携带胚系BRCA1/2突变的NSCLC中疗效的临床数据仍然有限。临床前研究也提示，由于复制应激和活性氧生成的增加，EGFR突变肿瘤可能对PARP抑制特别敏感，且该效应可能独立于同源重组状态。

本文报告一例新发IV期肺腺癌病例，携带体细胞EGFR 19号外显子插入缺失和胚系BRCA2突变，该患者在接受标准治疗奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗后出现疾病进展，随后接受了奥拉帕利联合奥希替尼治疗（图1A）。

病 例

患者无显著既往病史，无吸烟史，因进行性吞咽固体食物困难和非刻意体重下降就诊。检查发现转移性疾病累及纵隔、右肺门及腹膜后淋巴结，以及脊柱、双侧肋骨、胸骨、肩胛骨、骨盆、左侧肱骨近端、左侧股骨近端和颅骨骨性病灶。组织活检提示TTF-1和Napsin阳性的肺腺癌。分子检测显示体细胞EGFR 19号外显子插入缺失（EGFR-delE746_S752>V）以及BRCA2-R2659K突变。该BRCA2变异随后被证实为胚系突变，除患者外祖父有肺癌病史（归因于重度吸烟）外，无已知遗传性恶性肿瘤家族史。对L5-骶骨及邻近髂骨进行了 800 cGy的姑息性放疗。开始使用标准剂量奥希替尼 80 mg每日一次，临床和影像学均显示治疗应答。患者在 5 个月内首次出现对奥希替尼的获得性耐药，表现为恶性心包填塞，心包积液细胞学检查阳性。对心包积液标本进行基因检测，显示已知的EGFR 19号外显子插入缺失（EGFR-delE746_S752>V）和BRCA2-R2659K突变（图1A）。需要行心包开窗术以控制症状。此外，此期间的影像学检查显示胸膜和骨转移进一步进展。作为初始进展的处理，开始使用标准方案化疗（卡铂AUC 5，培美曲塞500 mg/m²）联合继续使用奥希替尼 80 mg每日一次，随后予以培美曲塞联合奥希替尼维持治疗。16 个月后，患者出现临床和影像学进展，表现为恶性胸腔积液和病理性腰椎骨折。患者接受了胸椎/腰椎 2000 cGy的姑息性放疗。胸腔积液标本的基因组数据确认了EGFR-delE746_S752>V和BRCA2-R2659K，但未发现经典的靶向或脱靶耐药机制（图1A）。液体活检显示已知基线发现，包括体细胞EGFR-delE746_S752>V和胚系BRCA2-R2659K突变。鉴于胚系BRCA2突变，患者选择超适应症使用奥拉帕利 300 mg每日两次联合奥希替尼 80 mg每日一次（第+26个月）。6 周后（未显示）和 4 个月后（第+30个月）的随访影像显示双侧肺部病灶显著影像学改善（图1B），同时骨性病灶增加（图1C）。鉴于骨性病灶稳定且无相关临床症状，考虑其为治疗后瘢痕形成和反应。除可能归因于奥拉帕利的CTCAE 1级（轻度）贫血和1级（轻度）白细胞减少外，奥希替尼和奥拉帕利耐受性良好。未出现明显的奥希替尼特异性副作用加重，包括腹泻、皮疹、指甲改变、间质性肺病或QT间期延长。在第 +31 个月，患者因急性低氧性呼吸衰竭入院，需要插管和机械通气，伴左肺重于右肺的肺实质病变加重（图1B）。快速的临床恶化和影像学表现最初令人担心为多叶性肺炎。然而，对广谱抗菌药物无反应、支气管镜检查未见黏液脓性分泌物、广泛感染性检查均为阴性，以及支气管肺泡灌洗液细胞学阳性发现腺癌细胞，均支持进展性淋巴管癌病为潜在病因。因此，患者开始接受紧急住院化疗，方案为卡铂（AUC 5）、白蛋白结合型紫杉醇（98.5 mg/m²），并继续使用奥希替尼（80 mg每日一次），但临床无改善，通气需求未降低。因严重全血细胞减少停用奥拉帕利。液体活检显示EGFR-E746_S752>V、BRCA2-R2659K、CHEK2 L236P和TP53 P177L突变（图1A），但未发现明确导致快速疾病进展的关键突变。在与肿瘤团队及家属就治疗缺乏有意义应答以及预后不良进行充分讨论后，治疗转为以舒适护理为重点。死亡时，尸检被拒绝。患者在死亡前已同意报告其临床结局。

图1 系统治疗的时间线、肿瘤形态学特征及全面基因检测

讨 论

奥希替尼是携带经典EGFR突变的晚期NSCLC患者中最常见的一线治疗药物，其有效率约为 >80%，中位无进展生存期（mPFS）为 18 个月，中位总生存期（mOS）为 3 年。尽管如此，耐药仍会通过靶向内（如EGFR-C797S）和/或靶向外（如MET扩增、ERBB2扩增、融合激酶、KRAS扩增/突变、组织学转化等）机制不可避免地出现。尽管埃万妥单抗联合化疗和德达博妥单抗（Dato-Dxd）是应对EGFR TKI获得性耐药的可喜补充，但在二线或后续治疗中，基于生物标志物驱动的有效联合策略需求仍极为迫切。

PARP抑制剂已获批用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，但奥拉帕利和维利帕利（veliparib）在未经选择或铂类敏感NSCLC人群中的研究显示疗效有限。本病例说明了在携带致病性BRCA变异的EGFR突变NSCLC患者中联合使用奥希替尼和奥拉帕利的潜在可行性和临床获益，实现了约 4 个月的疾病控制，且未出现附加毒性或显著药物相互作用。这一点尤其值得关注，因为新兴真实世界数据提示，与分子匹配的对照组相比，携带偶然发现的致病性胚系BRCA1、BRCA2或PALB2变异的EGFR突变晚期NSCLC患者接受EGFR靶向单药治疗的疗效可能较差。患者疾病进展的分子机制仍不明确。在没有组织活检或尸检的情况下，潜在机制——包括BRCA回复突变、药物外排或复制叉保护——无法排除。BRCA突变（尤其是胚系变异与体细胞变异的区别）对NSCLC中PARP和EGFR靶向联合治疗疗效的影响仍不清楚——这一认识尚有限，主要依靠病例报告支持（表1）。治疗序贯策略及共存变异（包括高危TP53突变）可能进一步调节对PARP抑制剂的应答。回顾性数据集报道，与EGFR突变/TP53野生型肿瘤相比，BRCA1变异在EGFR/TP53共突变肿瘤中可能更常见，并且可能在一代或二代TKI治疗后获得EGFR T790M的肿瘤中较T790M阴性病例更加富集。然而，这些发现源于有限的样本量，缺乏前瞻性验证，其生物学和治疗意义仍有待明确。

表1 携带BRCA突变的EGFR突变型肺腺癌病例经奥拉帕利治疗

EGFR突变NSCLC发病机制中BRCA生物学的复杂性，因随机IB/II期GOAL研究中的一个矛盾发现而进一步凸显：在该研究中，尽管传统范式认为PARP抑制剂通过在BRCA缺陷肿瘤中诱导合成致死发挥作用，但BRCA1 mRNA高表达的患者从奥拉帕利联合吉非替尼（一代EGFR TKI）中的获益却优于吉非替尼单药治疗。虽然BRCA表达与突变并不等同，但这一观察结果提示，治疗效果可能并非完全由同源重组缺陷本身驱动。相反，BRCA高表达肿瘤可能拥有强大的DNA修复和复制应激反应程序，使其能够更好地耐受单独的EGFR抑制，但当PARP介导的修复和PARP捕获同时被抑制时，这些肿瘤变得脆弱。在此情况下，双重EGFR和PARP抑制可能使代偿性DNA损伤应答通路失能，损害复制叉稳定性，并破坏修复网络间的交互作用，从而在BRCA功能完整的情况下仍产生对PARP的功能性依赖。因此，BRCA高表达可能反映了一种DNA修复活性增强的状态，这种状态在联合策略中成为治疗靶点，而非通过经典的合成致死机制发挥作用。基于额外的临床前证据表明，即使在缺乏BRCA突变的情况下，EGFR突变也可能赋予对PARP抑制的更高敏感性，临床试验NCT03891615目前正在研究尼拉帕利联合奥希替尼用于EGFR突变晚期肺癌。这一思路与一例病例报告一致，该病例报告描述了一名携带EGFR 21号外显子L858R突变的转移性NSCLC患者，在奥希替尼耐药后使用达可替尼联合奥拉帕利实现了 6 个月的无进展生存期，尽管该患者并无同源重组缺陷。

综上，本病例首次提供了概念验证性证据，证明在携带胚系BRCA突变的EGFR突变型NSCLC中联合使用奥希替尼和奥拉帕利是可行的，并强调了进行前瞻性评估的必要性。

参考文献：

Kwon H, Viray H, Gaudet RE, VanderLaan PA, Kobayashi SS, Rangachari D, Costa DB. Coopting Germline BRCA2 Mutation With an Available PARP Inhibitor to Manage Resistance to EGFR Targeted Therapy in EGFR-Mutated Lung Cancer: Combination of Olaparib With Osimertinib. Clin Lung Cancer. 2026 Apr;27(3):12-16. doi: 10.1016/j.cllc.2026.02.005. Epub 2026 Feb 24. PMID: 41861461.