非肿瘤性病变也要做基因检测！十二指肠胃小凹型增生性息肉检出GNAS/KRAS突变，或提示潜在恶性进展风险

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本文报道一例携带GNAS和KRAS基因突变的十二指肠胃小凹型增生性息肉。该病变是一名 50 余岁男性在接受常规上消化道内镜检查时偶然发现的，表现为位于十二指肠上角的10毫米隆起性病变，周围黏膜内镜下未见胃小凹化生（GFM）或异位胃黏膜（HGM）征象。本次采取内镜黏膜切除术作为诊断性治疗手段。组织病理学检查显示，病变为胃小凹型上皮细胞弥漫、单一增生，无细胞异型性；免疫组化分析显示MUC5AC呈弥漫阳性。基因分析发现GNAS和KRAS基因均存在激活性突变。基于上述发现，最终诊断为携带GNAS和KRAS突变的胃小凹型增生性息肉。既往已有报道显示，这类突变也存在于幽门腺腺瘤和胃型十二指肠腺癌中。十二指肠近端非壶腹部上皮肿瘤常与具有更高恶性潜能的胃型黏蛋白表型相关。壶腹部近端癌的潜在前体病变包括胃小凹化生和异位胃黏膜。本病例支持如下假说：部分具有胃黏蛋白表型的十二指肠病变尽管外观呈非肿瘤性，但可能携带通常与肿瘤发生过程相关的分子改变，提示其可能作为肿瘤前体病变发挥作用。

背 景

胃小凹化生（GFM）和异位胃黏膜（HGM）通常被认为是十二指肠的反应性或先天性改变。但近年研究显示，部分此类病变即便不存在细胞异型性，也可能携带与肿瘤发生相关的体细胞突变，尤以GNAS和KRAS基因突变最为常见。这些发现表明，这类病变可能是具有胃型黏蛋白表型（G型）的非壶腹部十二指肠上皮肿瘤（NADETs，下文简称G型NADETs）的前体病变。

近期一项针对NADETs的系列研究显示，G型病变虽不常见，但常携带GNAS突变，部分病例可检测到KRAS突变；与之相对，肠型肿瘤更常出现APC突变。与肠型病变相比，G型病变中β-连环蛋白核表达的发生率也更低。

本文报道一例携带GNAS和KRAS突变的十二指肠胃小凹型增生性息肉，提示即便对于无细胞异型性的病变，开展组织病理学和分子评估也具有重要意义。尽管既往研究已在包括病例系列在内的G型病变中报道过GNAS和KRAS突变，但针对单个组织学良性病变的详细评估仍较为罕见，这种稀缺性也凸显了本病例的新颖性和临床价值。

病 例

患者男，50 余岁，因常规食管胃十二指肠镜筛查发现十二指肠隆起性病变，转诊至我院。患者既往有幽门螺杆菌根除成功史，就诊时未服用任何处方药物，无特殊家族史。内镜检查显示，十二指肠上角处可见一大小 10 mm的轻度充血隆起性病变（图1a、b）。靛胭脂染色内镜可清晰显示病变黏膜表面，呈现乳头状或颗粒状黏膜结构（图1c、d）。通过普通内镜及联合窄带成像的放大内镜（ME-NBI）观察，十二指肠背景黏膜未见胃小凹化生（GFM）或异位胃黏膜（HGM）。ME-NBI下可见病变呈乳头状及颗粒状黏膜结构，伴轻度不规则；但病变边缘上皮均匀增宽，约为邻近黏膜宽度的 2 倍，符合边缘上皮增宽（EME）表现（图2a、b）。根据Nakayama等提出的诊断标准，该病变最初被判定为非肿瘤性病变（NNL），但鉴于其直径达 10 mm且黏膜结构略不规则，故行内镜黏膜切除术（图2c）。切除的病变大小为 10×8 mm。组织病理学检查显示，病变弥漫由胃小凹型上皮细胞构成，细胞胞质内富含黏液，排列呈乳头状及绒毛状结构；整体形态较为均一，无细胞异型性及结构复杂性，因此不提示肿瘤性病变。未见布氏腺增生或活动性炎症证据（图3a、b）。免疫组化结果显示，病变表面及乳头状上皮细胞MUC5AC呈弥漫阳性（图3c），MUC2及CD10呈阴性（结果未展示）；MUC6表达仅局限于少量深部腺体（图3d），提示不存在异常分化。病变内偶可见质子泵阳性细胞，而胃蛋白酶原I阳性细胞极其罕见，提示不支持异位胃黏膜（HGM）诊断（图4a - c）。Ki - 67阳性细胞仅局限于隐窝底部（图4d）。取十二指肠病变的基因组DNA，进行全外显子测序。基因分析显示，病变存在GNAS（c.602G>A，p.R201H）和KRAS（c.35G>A，p.G12D）的激活性突变；除GNAS和KRAS外，未在其他癌症相关基因（BRAF、APC、TP53）中发现致病性改变。综合上述发现，支持诊断为携带GNAS和KRAS突变的十二指肠胃小凹型增生性息肉。

▲图1 内镜检查结果

▲图2 内镜检查结果及切除样本

▲图3 图2c所示切除标本的组织病理学和免疫组织化学结果

▲图4 其他免疫组化特征

讨 论

GNAS和KRAS突变常见于幽门腺腺瘤和胃型腺癌，被认为是G型非壶腹部十二指肠上皮肿瘤（NADETs）的特征性分子改变。传统观点认为胃小凹化生（GFM）和异位胃黏膜（HGM）属于反应性或先天性病变；布氏腺附近的黏膜损伤可诱导MUC5AC阳性上皮再生，进而形成GFM。NADETs根据表型可分为肠型和胃型两大类。十二指肠癌变的主要逐步进展模式为腺瘤-腺癌序列，这与结直肠肿瘤类似，尤其好发于远端肿瘤；而发生于法特壶腹近端的NADETs常与G型组织学特征相关，且据报道其恶性潜能高于远端NADETs。G型NADETs常表现为隆起性病变，与本病例患者的表现一致。从黏蛋白表型的连续性来看，GFM和HGM被认为是十二指肠近端G型NADETs的合理前体病变。近年研究显示，部分GFM和HGM病变存在GNAS和KRAS突变，提示它们并非单纯的反应性或先天性改变，而是可能具有肿瘤发生潜能的早期增生性前体。

GNAS编码刺激性G蛋白α亚基，该亚基通过G蛋白偶联受体介导细胞内信号传导。目前已在多种胃肠道肿瘤中发现GNAS激活性突变，包括幽门腺腺瘤、十二指肠胃型腺癌、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤及结直肠绒毛状腺瘤等。常与GNAS突变共存的KRAS突变也被证实参与肿瘤进展过程。

组织病理学上，本病例的病变无细胞异型性及复杂结构，但进一步检查可见MUC5AC阳性的胃小凹型上皮细胞呈单一性增生，炎症浸润极少。病变未观察到与布氏腺相连的GFM，也无独立的GFM黏膜成分，同时未发现HGM。由于该病变与布氏腺增生无连续性，且无明显炎症表现，因此诊断为胃小凹型增生性息肉，与GFM不同。Matsueda等报道，77% 的G型NADETs病例伴GFM，45% 伴HGM。本病例通过放大内镜联合窄带成像（ME-NBI）及组织病理学检查均未发现GFM或HGM。但本病变检测到的GNAS和KRAS突变此前已在GFM和HGM病例中报道，提示该病变可能起源于未被检测到或已消退的GFM/HGM，或是通过独立于这些前体病变的未知途径发展而来。Matsubara等证实，包括GFM和HGM在内的G型病变常携带与G型NADETs相同的突变。据报道，GFM和HGM中GNAS突变的发生率分别为 41% 和 28%，KRAS突变的发生率分别为 26% 和 2%；而在十二指肠胃型腺癌中，GNAS和KRAS突变的发生率分别为 32% 和 47%。本研究结果与近期研究数据一致，即GNAS突变是G型病变的特征性改变，可与KRAS突变共存，而APC改变则是肠型病变的特征。尽管GFM和HGM相对常见（发生率分别为 19% 和 7.9%），但G型NADETs仍较为罕见。这种差异表明，虽然GNAS和KRAS突变可能是前体病变中的早期分子改变，但仅靠这些突变不足以驱动肿瘤转化。相较于G型NADETs的低发生率，GNAS和KRAS突变在GFM、HGM等非肿瘤性病变（NNL）中频繁检出，提示恶性进展还需要额外的分子或环境因素参与。目前仍需进一步研究阐明这些突变在肿瘤发生中的作用，并明确肿瘤性病变的真正前体。

内镜下，本病例病变边界清晰，存在闭环结构和边缘上皮增宽（EME），仅伴轻微黏膜不规则。根据Nakayama等提出的浅表NADETs分类算法，该病变被判定为非肿瘤性病变（NNL）。EME表现可能反映了胃小凹型上皮富含黏液胞质的特征，正如既往研究报道，这一形态学特征可能与突变型GNAS持续激活cAMP-PKA通路导致的分泌功能增强相关。仅进行活检很可能判定该病变为良性，但目前对于哪些G型病变需要切除尚无共识，且需避免过度治疗，因此还需要更多证据来明确治疗标准。本病例提示，在制定治疗策略时，将分子分型与内镜、组织学结果相结合可能具有潜在价值。

参考文献：

Yamazaki K, Kushima R, Ozawa N, Koizumi H, Hayashi S, Soga A, Yamashita K, Shimizu S, Shimizu M. Gastric Foveolar-Type Hyperplastic Polyp of the Duodenum With GNAS and KRAS Mutations: A Potential Precursor to Neoplasia. DEN Open. 2025 Sep 15;6(1):e70207. doi: 10.1002/deo2.70207. PMID: 40964650; PMCID: PMC12436171.