Circulation:过表达PDE4B可减轻衰竭心脏的β-肾上腺素能反应和适应性重塑

2020-07-22 MedSci原创 MedSci原创

cAMP水解蛋白PDE4B(磷酸二酯酶4B)是心脏肾上腺素受体刺激的关键负调节因子。PDE4B缺乏会导致Ca2+处理异常,PDE4B在压力超负荷肥大中表达减少,提示增加心脏中的PDE4B对心力衰竭有益

cAMP水解蛋白PDE4B(磷酸二酯酶4B)是心脏肾上腺素受体刺激的关键负调节因子。PDE4B缺乏会导致Ca2+处理异常,PDE4B在压力超负荷肥大中表达减少,提示增加心脏中的PDE4B对心力衰竭有益。

Karam等检测了人类心脏组织中PDE4B的表达,并开发了2种转基因过表达PDE4B的小鼠品系,通过这两个小鼠品系,研究人员研究了PDE4B在心脏中的作用。

在人衰竭心脏中,PDE4B的表达水平降低。在第一批PDE4B转基因小鼠(TG15)中,心脏cAMP-PDE活性增加了约15倍,而cAMP含量减少了约30%。基础离体心肌功能未改变,但β-肾上腺素能受体刺激的心脏肌力、cAMP、PKA、L型Ca2+电流、Ca2+瞬变和细胞收缩均减弱。耐力和预期寿命正常。此外,这些小鼠还免受慢性异丙肾上腺素治疗引起的收缩功能障碍、肥大、肺充血和纤维化。在第二批转基因小鼠(TG50)中,PDE4B显著过表达,使心脏cAMP-PDE活性增强了50倍左右,导致缩短分数、肥大、扩张和过早死亡减少了约50%。相反,在感染编码PDE4B的腺病毒的小鼠中,心脏cAMP-PDE增强了一半,虽然会影响基线心脏功能,但有效的预防了收缩功能障碍、凋亡和纤维化,同时减轻了慢性异丙肾上腺素刺激引起的心肌肥大。

本研究结果表明,适度增加PDE4B具有心脏保护作用,并表明用PDE4B进行心脏基因治疗可能是治疗心力衰竭的一种新的有效方法。

原始出处:

Sarah Karam,et al. Cardiac Overexpression of PDE4B Blunts β-Adrenergic Response and Maladaptive Remodeling in Heart Failure. Circulation. 2020;142:161–174

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  1. 2020-07-28 ms 内分泌科张

    学习

    0

  2. 2020-07-22 lovetcm

    仅仅动物研究而已

    0

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