基于心肺运动试验与机器学习预测胸腔镜肺癌切除术后肺部并发症

 摘  要 

目的　基于心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）与机器学习技术构建胸腔镜肺癌切除术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications，PPC）的预测模型。 方法　回顾性分析2021年10月—2023年7月于广东省人民医院进行CPET且接受胸腔镜肺癌切除术早期非小细胞肺癌患者的临床资料，将患者分为PPC组与非PPC组。采用最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归筛选与PPC相关的关键特征，使用6种机器学习算法构建预测模型，包括logistic回归、支持向量机、K最近邻、随机森林、梯度提升机和极限梯度提升，并采用沙普利加和解释法（SHapley Additive exPlanations，SHAP）对最优预测模型进行解释。结果　共纳入325例患者，平均年龄为60.36岁，55.1%为男性。两组患者年龄、糖尿病、冠心病、手术方式、第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FVC占预计值百分比、峰值摄氧量（peak VO2）、无氧阈值（AT）、CO2通气当量斜率（VE/VCO2 slope）差异均具有统计学意义（P均<0.05）。采用LASSO回归筛选出7个关键特征构建的预测模型中，随机森林模型在各项指标综合表现最佳，在训练集中的受试者工作特征曲线下面积为0.930，F1值为0.836，Brier分数为0.133，并在测试集也展现出良好的预测能力和校准度。SHAP分析显示，7个特征重要性排序分别为peak VO2、VE/VCO2 slope、年龄、FEV1、吸烟、糖尿病和手术方式。结论　基于CPET指标与机器学习技术构建的随机森林模型能够有效识别PPC高危患者，具有一定的临床应用价值。

正  文

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要亚型，占比约80%～85%[2]。手术切除是早期肺癌的主要治疗手段，电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery，VATS）因创伤小、恢复快等优势，已成为早期肺癌外科治疗的主要方式[3]。然而，VATS的术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications，PPC）发生率仍较高[4]，是影响患者术后恢复、生活质量和预后的重要因素[5]。因此，术前精准识别PPC高危患者对于改善患者术后结局具有重要意义。

传统术前评估多依赖于静态肺功能测试，难以反映患者在应激状态下的心肺功能储备[6]。心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）通过递增运动负荷评估机体在应激时的心肺储备功能，对术前风险评估具有重要价值[7]。机器学习是人工智能领域的一项重要技术，目前已被应用于疾病早期诊断、个性化治疗方案制定及药物研发等领域[8]。与logistic回归相比，机器学习在处理复杂的多维度数据时具有显著优势，能处理变量间的共线性问题，挖掘出最具预测价值的变量，实现更精准的预测效果[9]。可解释工具的应用能为复杂的“黑箱”模型提供解释，提高模型的可靠性和实用性[10]。

本研究旨在通过整合临床资料和CPET的多维度数据，运用机器学习技术建立VATS的PPC预测模型，为临床医师提供更精准的术前风险评估工具，识别高风险患者并指导术前准备以改善预后。

1  资料与方法

1.1　临床资料

本研究为回顾性队列研究，选取2021年10月—2023年7月广东省人民医院术前行CPET且首诊为NSCLC的患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）诊断为NSCLC，且完成VATS；（3）术前完成CPET检查。排除标准：（1）非首次手术；（2）术前接受过化疗或放疗；（3）VATS术中转为开胸手术；（4）临床资料缺失超过50%。

1.2　资料收集

通过病历系统收集并整理患者的临床资料，由2名研究助理进行双重核对以确保数据的准确性。收集的临床资料包括：患者的基本信息（年龄、性别、体重指数、吸烟状况）、生理指标（心率、血压）、合并症（高血压、糖尿病、冠心病、肾功能不全）、肿瘤家族史、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级、病理类型、术前检验指标（血红蛋白、白蛋白）、手术相关指标（手术切除范围、手术时间、术中出血量）。

受试者首先完成静态肺功能测定，收集肺功能指标：第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、FEV1占预计值百分比（FEV1% pred）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、用力肺活量占预计值百分比（FVC% pred）、第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）和FEV1/FVC占预计值百分比（FEV1/FVC% pred）。随后在意大利科时迈公司（COSMED S.R.L.）的心肺运动测试系统（quark K4b2）进行CPET，根据《心肺运动试验临床规范应用中国专家共识》[11]推荐，受试者在功率自行车上进行症状限制性递增运动试验。测试均采用Ramp方案，试验过程包括：3 min静息期，3 min无负荷热身运动，随后以10～25 W/min的幅度递增负荷，直至受试者因疲劳或呼吸困难停止运动，最后进行3 min无负荷缓慢踏车[12]。记录的CPET指标包括：峰值心率（peak heart rate，peak HR）、峰值收缩压（peak systolic blood pressure，peak SBP）、峰值舒张压（peak diastolic blood pressure，peak DBP）、峰值摄氧量（peak oxygen uptake，peak VO2）、无氧阈值（anaerobic threshold，AT）、峰值氧脉搏（peak oxygen pulse，peak O2 pulse）、做功效率（oxygen uptake/work rate efficiency，VO2/WR）、潮气末CO2分压（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2）、CO2通气当量斜率（ventilatory equivalent for carbon dioxide slope，VE/VCO2 slope）。

1.3　PPC诊断标准

PPC定义为术后住院期间新发≥1种肺部并发症，包括肺炎、呼吸衰竭、胸腔积液、肺不张、气胸、支气管痉挛及吸入性肺炎[13]。诊断标准：（1）肺炎：怀疑呼吸道感染且需要接受抗生素治疗，同时满足以下至少1条：① 新出现的痰液或其性状改变；② 新出现的肺部渗出或增多；③ 发热>38.3℃；④ 外周血白细胞≥12×10⁹/L。（2）呼吸衰竭： 术后吸空气状态下，动脉血氧分压<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、氧合指数<300 mm Hg，或脉搏氧饱和度<90%，需要氧疗。（3）胸腔积液：胸部X线片显示肋膈角变钝，直立状态下同侧膈肌锋利边界消失。（4）肺不张：影像学见肺组织透亮度降低伴有纵隔、肺门或患侧横膈向肺不张区域移动，同时健侧肺代偿性过度通气。（5）气胸：胸膜腔内充满积气并且无包绕脏胸膜的血管床。（6）支气管痉挛：新出现的呼气相哮鸣音，且需要用支气管舒张剂治疗。（7）吸入性肺炎：吸入胃内容物引起的急性肺损伤。

1.4　预测模型构建

1.4.1　特征选择

通过最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归分析筛选与PPC相关的特征变量。LASSO回归是一种基于L1正则化的线性回归方法，能够通过惩罚系数λ对特征进行稀疏化处理，从而自动筛选出对预测目标变量有显著影响的特征[14]。通过10折交叉验证，调节惩罚参数lambda（λ），以模型的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under the curve，AUC）最大值为标准，筛选出最优的特征子集。

1.4.2　机器学习模型构建与评价

使用Python 3.9.1中的Scikit-learn库进行机器学习模型构建。将患者数据按8∶2的比例随机分为训练集和测试集，基于训练集数据构建预测模型，并在测试集数据中评估模型的性能。本研究运用6种机器学习算法，包括logistic回归、支持向量机、K最近邻、随机森林、梯度提升机和极限梯度提升构建VATS术后PPC的预测模型。建模过程中使用网格搜索找到最优的超参数组，使用5折交叉验证优化模型以增强模型的稳定性和泛化能力，避免过拟合。使用以下指标评价模型的性能：AUC、准确度、灵敏度、特异、F1值、Brier分数，采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型在不同阈值概率的净效益。

1.4.3　预测模型的解释

采用沙普利加和解释法（SHapley Additive exPlanations，SHAP）分析对最优预测模型进行解释。SHAP分析是一种用于解释机器学习模型预测结果的经典方法，能量化每个特征对模型输出的贡献程度，揭示特征与预测结果之间的关系[10]。SHAP值表示特征对模型输出的影响程度，SHAP值>0表明该特征对目标值的预测起到正向作用，即增加PPC的发生风险。SHAP条形图展示特征的重要性排序以及特征的平均绝对SHAP值；SHAP总结图可显示特征值的分布情况和对预测的影响方向，每个点代表一个样本，颜色从蓝色到红色变化，红色点表示该特征值较高，蓝色点表示该特征值较低。

1.5　统计学分析

使用R 4.3.2进行数据处理和统计分析。缺失值采用线性多重填补法进行填补。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述，两组比较采用独立样本t检验；非正态分布资料以中位数（四分位数间距）［M（IQR）］描述，两组比较采用Mann-Whitney U检验描述；计数资料以频数和百分比（%）表示，两组比较采用Pearson χ²检验或Fisher精确检验。双侧P≤0.05为差异具有统计学意义。

1.6　伦理审查

研究方案已获广东省人民医院临床研究伦理委员会批准（伦理号：KY2023-514-03）。鉴于本研究的回顾性设计，数据均来源于病历资料，伦理委员会同意免除受试者的知情同意。

2 结果

2.1　临床资料比较

共纳入325例患者，平均年龄为60.36岁，55.1%为男性，其中发生PPC的患者为83例（25.5%）。PPC组的平均年龄为（63.20±7.16）岁，显著高于非PPC组的（59.39±6.42）岁（P<0.001），PPC组糖尿病和冠心病患者比例均高于非PPC组（P=0.047、0.030），肺叶切除术在PPC组中占比为42.2%，显著高于非PPC组的29.3%（P=0.035）。两组其余指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；见表1。

2.2　CPET指标比较

PPC组的FEV1、FVC、FVC% pred、peak VO2、AT均显著低于非PPC组（P<0.05），VE/VCO2 slope显著高于非PPC组（P=0.002）。两组FEV1% pred、FEV1/FVC、FEV1/FVC% pred、peak HR、peak DBP、peak SBP、peak O2pulse、VO2/WR、PETCO2差异无统计学意义（P>0.05）；见表2。

2.3　特征选择

以有无发生PPC作为因变量，采用LASSO 回归对训练集进行临床特征选择，通过10倍交叉验证，选择使模型AUC最大值的λ值作为LASSO的理想参数；见图1。经过变量筛选，从34个初始候选变量中保留7个LASSO回归系数不为零的特征，包括：年龄、吸烟、糖尿病、手术方式、FEV1、peak VO2、VE/VCO2 slope；见图1。

图 1　使用LASSO 回归模型进行特征选择

a：34 个变量的LASSO 回归系数路径图；b：LASSO 回归交叉验证曲线；LASSO：最小绝对值收和选择算子。

2.4　模型的评估与比较

6种机器学习模型的综合评价结果见表3。AUC值反映模型的分类能力，AUC值越高，表示模型的区分能力越强。在训练集中，随机森林的AUC值最高，为0.930，表明其在训练数据上具有最强的区分能力；其次为梯度提升机（AUC=0.908）和极限梯度提升（AUC=0.898）。在测试集中，支持向量机的AUC值最高，为0.860，其次是logistic回归（AUC=0.851）和随机森林（AUC=0.844）；见图2。F1值是评估不平衡数据集分类模型的重要指标，反映了模型在精确度和召回率之间的调和。随机森林的F1值在训练集和测试集中均表现较好，分别为0.836和0.732，高于其他模型。Brier分数用于评估预测概率的准确性和校准程度，Brier分数越低表示预测的校准度越好。随机森林模型在训练集和测试集中的Brier均最低，分别为0.133和0.143。DCA图显示随机森林模型预测PPC的临床实用性优于其他模型，预测PPC的阈值概率范围为0～0.93时患者净获益良好；见图3。综合以上表现，随机森林模型为最优模型。

图 2　6 种机器学习模型的受试者工作特征曲线

a：训练集的受试者工作特征曲线；b：测试集的受试者工作特征曲线；AUC：曲线下面积。

图 3　6 种机器学习模型的决策曲线

a：逻辑回归模型的决策曲线；b：K 最近邻模型的决策曲线；c：支持向量机模型的决策曲线；d：梯度提升机模型的决策曲线；e：随机森林模型的决策曲线；f：极限梯度提升模型的决策曲线。

2.5　基于SHAP分析的模型解释

图4a中，y轴是随机森林模型的特征重要性排序，x轴为SHAP值，7个特征重要性排序分别为peak VO2、VE/VCO2 slope、年龄、FEV1、吸烟、糖尿病和手术方式。图4b进一步展示了特征值与PPC风险的关系，在前3个最重要的特征中，peak VO2与PPC的发生呈负相关，VE/VO2 slope和年龄则与PPC的发生呈正相关。

图4　使用SHAP分析解释随机森林模型

a：随机森林模型的SHAP 条形图；b：随机森林模型的SHAP 总结图；peak VO₂：峰值摄氧量；VE/VCO₂ slope：CO₂通气当量斜率；FEV1：第一秒用力呼气容积；SHAP：沙普利加和解释法。

３ 讨论

肺癌是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一。VATS是主要的早期NSCLC微创治疗手段，但仍有患者术后出现肺部感染、呼吸衰竭、胸腔积液等并发症。本研究纳入325例接受VATS的NSCLC术后患者，通过整合临床资料和CPET数据，结合机器学习构建预测PPC发生的随机森林模型，并确定了影响PPC发生的重要特征。

既往术前评估多以静态肺功能检查作为主要依据，本研究显示CPET的动态指标在预测PPC方面具有更大的潜力，在SHAP重要性排序中居于前列。peak VO2作为心肺功能储备的核心指标，与PPC风险呈负相关[15]。peak VO2低提示术前心肺功能储备较差，这部分患者在术后更可能无法耐受应激状态下的氧供需失衡，从而导致PPC风险升高。这一结果与俞剑昀等[16]的研究一致，peak VO2＜20的肺切除手术患者发生PPC的风险是peak VO2≥20患者的2.43倍。《心肺运动试验临床规范应用中国专家共识》[11]综合国内外相关文献，同样支持将peak VO2作为术前风险评估的最为重要的指标，凸显了其对术后肺部并发症的预测价值。VE/VCO2 slope是CPET中的另一关键指标，较高的VE/VCO₂ slope提示存在肺循环阻力增加或通气/灌注失调，易导致术后低氧血症和肺部并发症的发生[17]。本研究中VE/VCO2 slope与PPC风险呈正相关，与既往的研究[18]结果相符。张耀莹等[19]的研究发现，VE/VCO2 slope是肺癌手术患者PPC的独立预测因子；任梦怡等[20]发现，在食管癌切除手术患者中，VE/VCO2 slope＞28.5者发生术后并发症的风险显著升高。因此，VE/VCO2 slope可用于筛查术前PPC高危的患者。FEV1是传统术前评估中常用的肺功能参数，但其预测PPC的效果并不如CPET的指标，这可能是因为FEV1主要反映的是气道阻塞性病变，未能全面反映患者的心肺功能情况[21]。因此，在术前评估中使用CPET的动态指标有利于更准确地预测PPC的风险，有助于高风险患者的识别并提供针对性的围术期管理。心肺功能较差的患者术前进行至少2周的有氧运动训练可使peak VO2提高15%[22]；对于VE/VCO2 slope较高者，可予吸气肌训练改善肺通气效率[23]，加快术后康复，降低术后肺部并发症风险。

本研究首次将CPET动态指标与机器学习算法结合用于PPC预测，结果显示随机森林模型的综合表现最佳。既往基于logistic回归的胸腔镜肺切除患者PPC预测模型[24]的AUC为0.836，灵敏度为0.933，特异度为0.638，表明logistic回归模型的区分能力虽较好，但假阳性率偏高，约36%的非PPC患者被错误归类为高风险。相比之下，随机森林是一种基于决策树的集成学习算法，能够处理多个特征变量，有效应对数据中的噪声和异常值，并通过随机抽样和特征选择减少模型的过拟合风险[25]。本研究构建的随机森林模型具有良好的区分能力，其在训练集和测试集的 AUC 分别为0.930和0.844。虽然验证集的AUC略低于logistic回归，但随机森林模型的Brier分数显著更低，其预测概率与实际发生率的一致性更高，能更准确识别PPC高危患者。此外，本研究应用SHAP分析增强随机森林模型的可解释性和透明度，能直观理解各个危险因素不同特征值对于PPC的影响，更有利于临床决策。

然而，本研究仍具有一些局限性。本研究为单中心回顾性设计，样本量较小，且纳入的受试者主要是健康状况一般的患者，存在一定的选择偏倚。其次，虽然本研究的随机森林模型在内部验证中表现良好，但缺乏外部验证，其临床实用性有待通过多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证。

综上所述，本研究通过整合临床信息和CPET指标，构建了基于随机森林的PPC预测模型，能够有效识别VATS的PPC高风险患者，同时确定了重要的危险因素，包括peak VO2、VE/VCO2 slope、年龄、FEV1、吸烟、糖尿病和手术方式，这些结果为术前风险评估提供了新的工具，有助于优化术前准备和降低PPC发生率，改善患者预后。

利益冲突：无。

作者贡献：郭磊负责研究设计、数据分析和论文撰写；郭兰、李钿钿、周崇峰负责数据收集；刘福颂、欧芝龙负责数据整理分析；栾琨负责相关图表绘制；陈晓曼、魏煜程研究设计指导，对文章的知识性内容作批评性审阅。