晚期上尿路尿路上皮癌应关注dMMR/MSI-H，免疫单药疗效显著且持久，还可辅助遗传初筛

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DNA 错配修复缺陷（dMMR）与微卫星高度不稳定（MSI-H）状态可使肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）产生敏感性，该表型在上尿路尿路上皮癌（UTUC）中的发生率是膀胱尿路上皮癌的三倍。但目前关于 ICIs 用于 dMMR/MSI-H 型晚期 UTUC 的疗效数据仍十分有限。本研究单中心回顾性分析 2015—2024 年期间，24 例接受单药 ICIs 治疗的 dMMR/MSI-H 型晚期 UTUC 患者病历资料。采用描述性统计与 Kaplan-Meier 法分析生存结局。

经免疫组化检测证实，22 例（92%）患者存在 dMMR；其中 15 例（68.2%）出现 MSH2 或 MSH6 蛋白缺失，7 例（31.8%）出现 PMS2 或 MLH1 蛋白缺失。胚系突变检测显示，16 例（67%）患者确诊为林奇综合征。接受 ICIs 单药治疗后，患者中位无进展生存期（PFS）为 65.9 个月（95%CI：31.6 个月至无法评估）；12 个月、24 个月PFS率分别为 95.2%（95%CI：86.1%~100.0%）、78.8%（95%CI：60.1%~97.5%）。中位随访时长 56.9 个月（95%CI：42.2~92.2 个月），患者中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI：65.9 个月至无法评估）。本研究总体客观缓解率为 83%，其中完全缓解病例 16 例。4 例（17%）患者后续接受手术巩固治疗，术后病理结果分别为 ypTaN0、ypT0N0 以及 2 例 ypT1N0。8 例（33%）患者发生≥3 级免疫相关不良事件，包括大疱性类天疱疮（3 例）、肝炎（1 例）、全血细胞减少（1 例）、结肠炎（1 例）、多发性内分泌病（1 例）、合并结节病样反应的多关节炎（1 例）。

本项探索性研究结果提示，dMMR/MSI-H 可作为晚期 UTUC 患者对 ICIs 单药治疗敏感的生物标志物。仍需开展更大规模、理想情况下为前瞻性的外部验证研究，进一步证实免疫检查点阻断疗法在该分子亚型患者中的疗效与疗效持久性。

研究背景

DNA错配修复缺陷（dMMR）是由于一种或多种错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）缺失所致，会导致微卫星区域出现大量核苷酸插入或缺失，该现象即为微卫星不稳定性（MSI）。这种具有强免疫原性的肿瘤表型可增强机体的免疫识别能力，使 dMMR/MSI 型肿瘤对帕博利珠单抗、多塔利单抗（dostarlimab）等 ICIs 治疗产生应答，上述两款药物也已获得泛实体瘤适应症批准。帕博利珠单抗最初获批用于顺铂不耐受的转移性尿路上皮癌（UC），目前该药物常与恩诺单抗（EV）联合使用，但联合方案治疗成本高昂，且会带来全新的不良反应谱。尽管目前局部晚期（LA）或转移性上尿路尿路上皮癌（UTUC）的治疗模式与晚期尿路上皮癌大体一致，但 dMMR/MSI-H 状态对于局部晚期、转移性 UTUC 患者接受 ICIs 治疗的预测价值与预后价值，目前尚无充分研究阐明。值得注意的是，UTUC 患者中 dMMR（8.95%）、MSI-H（8.36%）表型的发生率，是膀胱尿路上皮癌患者（dMMR：3.09%；MSI-H：2.11%）的三倍，且该类病例大多与林奇综合征相关。本研究回顾分析单药 ICIs 用于 dMMR/MSI-H 型晚期 UTUC 患者的临床数据，并推测该类患者可获得极高的治疗应答率与持久缓解。

研究结果

入组患者基线特征：

本研究共纳入 24 例符合标准的患者。其中 9 例（38%）为局部晚期 / 不可切除 UTUC，15 例（62%）患者在启动 ICIs 治疗时已出现远处转移（表1）。除 3 例为混合变异型组织学类型外，其余所有标本经病理确诊为单纯尿路上皮癌。6 例（25%）患者存在内脏转移；绝大多数患者（20 例，83%）Bellmunt 风险评分为 0 分或 1 分。启动 ICIs 治疗时，多数患者（83%）美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0 分或 1 分。

表1

入组患者中，17 例（71%）使用帕博利珠单抗，4 例（17%）使用纳武利尤单抗，3 例（13%）使用阿替利珠单抗。半数患者在接受 ICIs 治疗前未接受过全身化疗，或末次化疗时间距离 ICIs 启动超过 12 个月。13名患者（54%）此前曾接受全身化疗，定义为在启动免疫检查点抑制剂治疗前12个月内最后一次化疗药物的使用。其中大多数（7/13，54%）接受了以顺铂为基础的方案，在治疗开始时肾小球滤过率中位数为46.0 mL/min（四分位距：37.5-84.0 mL/min）。化疗患者的客观缓解率为 38%，1 例达到完全缓解，4 例达到部分缓解，5 例疾病稳定，2 例疾病进展，1 例无法评估。绝大多数既往接受化疗的患者（85%）在疾病进展后 3 个月内启动 ICIs 治疗。

分子特征分析：

本研究采用前述三种主流检测方法中的至少一种，对所有患者开展 dMMR/MSI-H 状态检测（图1）。22 例（92%）患者经免疫组化证实存在至少一种 MMR 蛋白缺失；另有 2 例患者免疫组化提示 MMR 功能正常、微卫星状态稳定，但因检出致病性 MMR 基因胚系突变，同样被纳入研究。免疫组化结果显示，MSH2、MSH6 是最常发生缺失的两种蛋白（分别为11/22例，50%；10/22例，45%）。MMR 蛋白联合缺失的主要类型为 MSH2 与 MSH6 共同缺失(n = 6)、MLH1 与 PMS2 共同缺失(n = 4)。25% 的患者完成 PCR 检测，其中 5 例确诊为 MSI-H。

图1

17 例（71%）患者完成胚系突变检测，14 例（58%）患者完成体细胞突变二代测序。最终 16 例（67%）患者确诊林奇综合征，致病突变主要累及 MSH2（10 例）、MSH6（4 例）及 MLH1（2 例）；剩余 1 例未检出 MMR 基因胚系突变的患者，检出 POLE 体细胞突变。

疗效与生存分析：

本分析共纳入 24 例患者中的 20 例（剔除 4 例接受 ICIs 后手术巩固治疗的患者），其中位随访时间为 56.4 个月（95% CI：48.6 个月至无法评估；图2），中位 PFS为 65.9 个月（95% CI：31.6 个月至无法评估）。所有患者在治疗 6 个月时均未出现疾病进展；12 个月、24 个月里程碑式PFS率分别为 95.2%（95% CI：86.1%~100.0%）和 78.8%（95% CI：60.1%~97.5%）。自启动 ICIs 治疗满 4 年时，有 10 例患者（42%）仍维持无进展状态。患者接受 ICIs 治疗的中位周期数为 12.0 个（四分位距 IQR：7.3~22.8），中位治疗时长为 14.4 个月（四分位距 IQR：4.7~25.0 个月）。全组中位 OS尚未达到（95% CI：65.9 个月至无法评估），对应中位随访时间为 56.9 个月（95% CI：42.4~92.2 个月）；中位癌症特异性生存（CSS）时间同样尚未达到（95% CI：无法评估 ~58.6 个月），对应中位随访时间为 52.0 个月（95% CI：29.2~85.1 个月）。

图2

整个队列的确认ORR为83%，其中包括16例（67%）患者实现影像学完全缓解（CR）。最佳反应（CR/PR）的中位时间为3.9个月（四分位距，2.8-6.2个月；表2）。4名患者在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后接受了手术巩固治疗（三例根治性肾输尿管切除术和一例根治性肾切除术并腹膜后淋巴结清扫术[RPLND]），其病理学结果分别为ypTaN0M0、ypT0N0M0、ypT1N0M0和ypT1N0cM1-NED（无病灶证据）。

表2

8名患者（33.3%）出现≥3级免疫相关不良事件（irAEs），包括表皮松解性坏死性溃疡病（n = 3；其中一人无合并器官功能障碍，一人有合并肝炎，一人有肾炎）、肝炎（n = 1）、全血细胞减少症（n = 1）、结肠炎（伴2级肺炎；n = 1）、多内分泌功能障碍（n = 1）以及伴有结节病样反应的多发性关节炎（n = 1）。患有结肠炎的患者在治疗期间暂时停药，之后在完成治疗后重新开始使用帕博利珠单抗。总体而言，治疗中断的原因包括：因免疫相关不良事件而停药（n = 8，33.3%；其中7例为≥3级，1例为2级）、根据医生判断完成治疗（n = 10，41.7%）、手术巩固以优化肿瘤控制（n = 4，16.7%）或疾病进展（n = 1，4.2%）。分析时，仍有1名患者（4.2%）仍在接受积极治疗。

在24名患者中，有3人（13%）在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后接受了后续治疗。在未接受ICIs治疗的21名患者中，17人（71%）继续接受主动随访，1人（4%）继续接受ICIs治疗，2人（8%）因非癌症原因死亡，另有1人（4%）因失访而未被记录。

患者5因多发性骨转移伴脊髓受压、T2至T4节段硬膜外疾病、T3、T7和T10节段病理性椎体压缩性骨折以及腰椎受累，由神经外科团队进行监测。入院时尚有肝转移及其他内脏器官转移。患者接受了分次照射（共10次，每次30 Gy），覆盖T1-T12节段，随后接受吉西他滨和顺铂治疗，PD为最佳疗效反应。之后使用帕博利珠单抗治疗，3个月后的脊柱磁共振成像显示病情稳定，并出现显著的临床改善，包括骨髓重建及内脏功能恢复（图2）。连续影像学检查显示持续的深度缓解。目前患者神经系统功能完好，可独立行走，仍在随访观察中。该临床进展表明，患者全身性反应显著，有效减轻了对高度敏感脊柱区域的严重神经压迫，从而避免了需要进行侵入性手术减压的必要性。

讨 论

本研究是首批专门探讨 dMMR/MSI-H 型局部晚期或转移性 UTUC 患者接受 ICIs 单药治疗结局的研究之一。经过超过 4.5 年的随访，结果证实该类肿瘤对 ICIs 单药治疗具有极高的敏感性。本队列中多数患者合并胚系来源的林奇综合征，且整体安全性可控。数据截止分析时，超过 40% 的患者仍维持无疾病进展状态，相较于复发性 UTUC 的历史数据，本研究疗效结果更具优势。既往数据显示，复发性 UTUC 患者即便接受化疗，多数也会在 3 年内死亡；该人群总体 3 年癌症特异性生存率仅为 9.7%，体能状态差且合并肝转移的患者 3 年癌症特异性生存率更是低至 4.4%。

目前关于 ICIs 用于 UTUC 的疗效数据，多来自前瞻性临床试验中的 UTUC 亚组分析及回顾性队列研究，不同研究的结果存在差异。一项大型多中心回顾性研究显示，晚期上尿路尿路上皮癌与下尿路尿路上皮癌患者接受 ICIs 治疗的整体结局相近；但合并混合组织学亚型的 UTUC 患者，其 ORR 更低、PFS 更短。本研究中全组患者 ORR 达 83%，显著高于一项帕博利珠单抗单药用于顺铂不耐受尿路上皮癌的 Ⅱ 期临床试验结果，该试验中 69 例转移性 UTUC 患者的总体缓解率仅为 26%。

本研究患者 ICIs 中位用药时长为 14.4 个月（IQR：4.7~25.0 个月），提示患者接受 ICIs 单药治疗的时长相对更长。该数值高于既往转移性尿路上皮癌帕博利珠单抗前瞻性试验中的平均用药时长，既往研究中多数患者会因疾病进展或不良反应早期停药。KEYNOTE-052 是一项针对顺铂不耐受局部晚期 / 转移性尿路上皮癌的一线帕博利珠单抗 Ⅱ 期试验，试验方案规定帕博利珠单抗最长使用 24 个月，直至疾病进展或出现不可耐受毒性；但该研究中约半数患者在用药 3 个月内停药，仅约 21% 的患者用药时长达到 1 年及以上。与之相似，KEYNOTE-361 研究中，帕博利珠单抗单药组患者中位用药周期为 7 个周期（IQR：3~17 个周期），仅略超半数患者完成至少 6 个周期治疗。在二线治疗领域，KEYNOTE-045 研究证实帕博利珠单抗相较于化疗可带来 OS 获益，但多数患者仍因疾病进展提前终止治疗。LEAP-011 研究结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组与帕博利珠单抗单药组的中位用药时长相近，约为 4 个月；联合方案未改善患者远期结局，且不良反应发生率升高，进而导致停药率增加。综合各项研究可知，尽管 ICIs 治疗中早期停药现象十分普遍，但仍有部分患者可获得长期持续的临床获益。本研究队列患者可获得显著的长期生存获益，部分患者即便早期出现 irAEs 仍可维持疗效，这也反映出该特定分子分型 + 解剖部位亚组的肿瘤生物学特性存在特殊性。

目前恩诺单抗联合帕博利珠单抗（EVP）是局部晚期或转移性 UTUC 的标准一线治疗方案。但本研究结果提示，对于部分特殊人群（如合并周围神经病变的患者），ICIs 单药可作为替代治疗选择。同时，本研究观察到患者可获得长期无瘤生存，该方案也有望用于保留肾脏的治疗策略，帮助无法耐受手术的患者避免透析，或为手术难度较大的患者提供延期手术的可能。本队列中 29.2% 的患者因 3 级及以上 irAEs 停用 ICIs，且不良反应多出现于用药前 6 个月；长期使用 ICIs 会带来累积毒性、经济负担及随访管理等问题，因此明确 ICIs 的最佳治疗时长仍是临床亟待解决的问题。

EV-302 研究入组患者中 30.5% 为晚期 UTUC 人群，结果显示，相较于化疗，恩诺单抗联合帕博利珠单抗可显著延长患者中位 PFS（12.3 个月对比 6.2 个月，风险比 [HR]：0.54，95% CI：0.38~0.76）与中位 OS（36.5 个月对比 18.3 个月，HR：0.54，95% CI：0.37~0.78）；该获益在下尿路肿瘤、淋巴结转移、肝转移等不同亚组中均稳定存在，但该研究并未针对微卫星状态开展亚组分析。另一项单中心回顾性研究纳入 20 例可评估病灶的晚期 UTUC 患者，分析恩诺单抗单药或联合帕博利珠单抗对原发灶的影像学疗效，结果显示总体 ORR 为 35%（7/20），疾病控制率为 70%（14/20），可测量病灶与非靶病灶均可观察到治疗应答，但该研究同样未评估患者微卫星状态。结合本研究在晚期患者中取得的理想疗效，即便对于既往接受过全身化疗的患者，也有必要进一步探索在可切除 UTUC 患者中尽早使用 ICIs 单药的临床价值。现有数据显示，局限性 UTUC 患者 MSI-H 的合并比例（加权汇总率：18.04%，95% CI：13.36%~23.91%）显著高于转移性 UTUC 患者（4.96%，95% CI：2.72%~8.86%），也为该治疗思路提供了依据。

本研究存在一定局限性：为单臂、非随机对照研究，未设置化疗对照组；样本量偏小；属于单中心回顾性研究，易产生选择偏倚与混杂偏倚。本队列肿瘤突变负荷（TMB）相关数据有限，而现有研究提示，在 ICIs 维持治疗阶段，高肿瘤突变负荷的晚期尿路上皮癌患者生存获益更显著，该指标仍需进一步探索。随着二代测序技术的普及，对所有 UTUC 患者常规开展 dMMR/MSI 分子检测具备重要临床意义。本中心目前对所有初诊局限性或晚期 UTUC 患者，同步采用免疫组织化学与 PCR 两种方法开展肿瘤组织 MSI 及 dMMR 检测；对于有肿瘤家族史的患者，进一步转诊至遗传咨询门诊，完善胚系基因检测。针对转移性尿路上皮癌患者，本中心常规对转移灶标本开展体细胞突变检测，本研究也借助该检测结果，探索体细胞突变与胚系变异之间的关联。对于局限性 UTUC 患者，免疫组织化学检测仍是筛查 dMMR 的核心手段，该方法操作便捷、性价比高，还可指导后续遗传评估及林奇综合征的确诊。

UTUC 患者中胚系致病性变异的总体检出率约为 5%~24%，其中林奇综合征相关错配修复基因突变占 5%~9%；此外 ATM、BRCA1/2 等其他肿瘤易感基因也可检出有临床干预价值的突变。仅依靠家族史筛查，会漏诊近半数携带遗传性突变的患者，也凸显了表型筛查方式的局限性。本研究主张对所有晚期 UTUC 患者常规开展肿瘤组织错配修复检测：错配修复缺陷不仅可以预测 ICIs 治疗疗效，同时也提示患者存在遗传性肿瘤风险。目前美国NCCN膀胱癌指南建议：对于发病年龄较轻、有林奇综合征相关肿瘤个人史或家族史的输尿管 / 肾盂 UTUC 患者，临床医师可考虑为其开展胚系基因检测，并转诊至遗传咨询门诊。本研究并非旨在评估所有 UTUC 患者开展胚系检测的价值，但所有 dMMR/MSI 检测结果异常的患者，均应接受遗传咨询，并酌情完善胚系基因检测。

最后，本研究提出一项研究性推测：dMMR/MSI-H 有望成为 UTUC 有效的预测性及预后性生物标志物；对于该类晚期肿瘤患者，帕博利珠单抗等 ICIs 单药可作为一线优选方案。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案，在林奇综合征相关结直肠癌中疗效优于纳武利尤单抗单药，但目前尚无随机对照试验证实双免疫检查点抑制方案在尿路上皮癌中的临床价值。由于 dMMR/MSI-H 型 UTUC 属于少见亚型，且 ICIs 联合方案的治疗格局仍在不断更新，本项观察性研究可为该明确分子及解剖亚型患者接受 ICIs 单药治疗的疗效提供基准数据。后续可开展基于生物标志物分层的队列研究或预设亚组分析，对比 ICIs 联合方案与本基准数据的疗效差异。仍需开展多中心前瞻性研究验证本研究结论，探索 ICIs 单药或双免疫方案在早期 UTUC 中的应用价值，并制定综合策略，在最大化长期疗效的同时，将不良反应风险降至最低。

总结而言，本研究分析了帕博利珠单抗等免疫治疗药物单药，用于携带 DNA 错配修复缺陷、微卫星高度不稳定这一特定基因特征的晚期上尿路尿路上皮癌患者的临床疗效。结果证实，该方案可实现强效且持久的抗肿瘤应答，疗效优于传统化疗的历史数据。本研究也强调了临床开展相关基因检测的重要性：基因检测可指导治疗方案选择，同时为患者提供遗传咨询转诊依据。

参考文献：

Mohammad Jad Moussa et al. Efficacy of Immune Checkpoint Blockade in Advanced Upper Tract Urothelial Cancer With DNA Mismatch Repair Deficiency or Microsatellite Instability. JCO Precis Oncol 10, e2500772(2026).DOI:10.1200/PO-25-00772