Circ Res：动物研究所宋默识/魏妥发现LNP递送FAP CAR巨噬细胞可有效减轻心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注（I/R）损伤诱发心肌纤维化，损害心脏功能和电传导，但目前的临床选择仍然不足。

2025年8月5日，中国科学院动物研究所宋默识、魏妥共同通讯在Circulation Research上在线发表题为“CAR Macrophages Engineered In Vivo for Attenuating Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury”的研究论文。研究研发了靶向巨噬细胞的脂质纳米颗粒（LNPs），其包裹有 FAP CAR（成纤维细胞活化蛋白靶向嵌合抗原受体）mRNA，用于在体内生成 FAP CAR 巨噬细胞，并评估其在减轻心肌 I/R 损伤后的心肌纤维化和改善心脏功能方面的治疗潜力。

研究配制了1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸掺杂ALC-0315（一种可电离脂质）LNP，以递送FAPCARmRNA以生成FAPCAR巨噬细胞。该平台首先通过评估这些巨噬细胞对FAP过表达成纤维细胞的吞噬作用在体外进行了验证。对于体内评估，接受I/R损伤的C57BL/6J小鼠静脉内施用PBS、对照LNP或LNP-FAPCAR（封装编码FAP靶向CAR的mRNA的LNP）。综合分析包括跟踪所得FAPCAR巨噬细胞的生物分布、定量测量纤维化减少、超声心动图评估心功能以及安全性评估。LNP-FAPCAR成功生成功能性FAPCAR巨噬细胞，在体外对FAP阳性成纤维细胞表现出吞噬能力。体内研究表明，静脉递送LNP-FAPCAR产生功能性FAPCAR巨噬细胞，选择性地参与和吞噬I/R小鼠心脏中的活化心脏成纤维细胞。这种靶向细胞清除转化为活化心脏成纤维细胞数量和心肌纤维化程度的显着减少，以及心脏功能的显着改善，而没有检测到的毒性。值得注意的是，即使干预在I/R后延迟长达2周，这些效果也是可以实现的。研究表明，通过LNP-FAPCAR治疗在体内产生的FAPCAR巨噬细胞可有效减轻心脏纤维化并改善I/R损伤后的心脏功能，具有持久的益处且未观察到毒性。这个安全且适应性强的平台为心肌I/R损伤提供了一种有前途的治疗策略，并具有治疗其他纤维化心脏病的潜力。

心肌成纤维细胞的激活是心肌缺血-再灌注（I/R）损伤期间的关键事件，其特征在于细胞外基质的过度分泌和心肌纤维化，其显著促进心力衰竭的发展。尽管对活化心脏成纤维细胞的作用机制的认识不断深入，但针对心肌纤维化的有效临床干预措施仍然有限。尽管在阐明心肌纤维化机制方面取得了显著进展，但将其转化为临床有效的治疗方法仍是一项重大的未满足需求。

嵌合抗原受体（CAR）技术已被整合到心血管研究中。研究表明，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的 CAR-T 细胞——无论是通过体外慢病毒转导分离的 T 细胞，还是通过 T 细胞靶向脂质纳米颗粒（LNPs）进行体内递送生成——都能在高血压心脏损伤小鼠模型中减轻纤维化并恢复心脏功能。最近，研究已经证明了使用慢病毒转导的骨髓来源巨噬细胞制备的 FAP 靶向 CAR 巨噬细胞在减轻心肌 I/R 损伤方面的潜力。7 具体而言，这些 FAP 靶向 CAR 巨噬细胞能够吞噬 FAP 阳性的活化成纤维细胞，从而减少心脏纤维化并改善心脏功能。然而，目前临床规模的CAR巨噬细胞生产涉及复杂的程序并且非常昂贵，这对将其作为需要及时干预的急性疾病的标准治疗方法的实施构成了障碍。近年来，LNP已成为基于基因的治疗的非常有前途的递送平台。此外，它们与重复施用的相容性增强了它们的治疗潜力，将LNP定位为用于多种应用的通用工具。目前还不清楚LNP技术是否可以有效地促进基于CAR巨噬细胞的治疗心肌I/R损伤。

在这里，研究探索了靶向巨噬细胞的 LNP-FAP CAR用于在体内生成 FAP CAR 巨噬细胞，并评估其在心肌 I/R 损伤中的治疗潜力。通过 LNP-FAP CAR 生成的 FAP CAR 巨噬细胞在体外能有效吞噬过表达 FAP 的成纤维细胞。静脉递送 LNP-FAP CAR 后，在体内生成的 FAP CAR 巨噬细胞在循环系统和心脏中被检测到，它们浸润心肌并选择性地吞噬活化的成纤维细胞。这导致 I/R 后活化心脏成纤维细胞数量显著减少，心肌纤维化程度减轻。重要的是，LNP-FAP CAR治疗改善了I/R后2周和2个月的心脏功能，在心脏或其他器官中没有可检测到的毒性。最后，研究发现延迟给药至I/R后2周仍然具有强大的心脏保护作用，大大扩展了治疗时间窗。总之，研究表明，通过LNP-FAP CAR递送体内工程化的FAP CAR巨噬细胞有效地减弱了心肌I/R损伤，为缺血性心脏病提供了一种新的治疗范式。

图1 研究摘要（摘自Circulation Research）

参考消息：

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.125.326716