NEJM重磅：全球首个“ADC+免疫”方案破局“最难治”乳腺癌，疾病进展风险大降35%，缓解持续时间近翻倍

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三阴性乳腺癌因缺乏治疗靶点，晚期患者长期依赖化疗，预后受限。近年研究为这一困境带来突破：对于PD-L1阳性初治患者，KEYNOTE-355研究显示帕博利珠单抗联合化疗可显著延长无进展生存和总生存；若不适用免疫治疗，ASCENT-03研究则证实TROP2抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗相比化疗同样能改善生存。对于经治患者，ASCENT研究也验证了戈沙妥珠单抗的生存获益。那么，若将帕博利珠单抗与戈沙妥珠单抗联合应用，能否为晚期三阴性乳腺癌患者带来更大生存突破？这一问题正吸引着临床与科研界的目光。

2026年1月，《新英格兰医学杂志》发表了ASCENT-04/KEYNOTE-D19 III期临床研究的突破性成果： 戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比化疗联合帕博利珠单抗，用于PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌一线治疗，显著延长无进展生存期，疾病进展风险降低35% 。这一"ADC+免疫"强强联合的方案，为"最难治"乳腺癌患者点亮了新曙光。

研究简介

三阴性乳腺癌因雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，约占所有乳腺癌的15%。其中晚期患者五年生存率仅约12%，是乳腺癌中的"硬骨头"。

尽管PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗已成为PD-L1阳性患者的一线标准，但中位无进展生存期仍不足8个月，亟需更有效的治疗方案。抗体药物偶联物（ADC）戈沙妥珠单抗可将强效化疗药定向递送至癌细胞，实现"精准爆破"，理论上与免疫治疗存在协同增效机制。

ASCENT-04研究旨在验证这一创新组合的疗效与安全性，探索晚期三阴性乳腺癌一线治疗的新标准。

研究设计

该研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，于2022年10月至2024年8月从全球28个国家186个中心纳入443例患者。入组标准为：PD-L1阳性（CPS≥10）、既往未治疗的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。

患者按1：1随机分组：

• 实验组（221例）：戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗

• 对照组（222例）：化疗（医生选择吉西他滨+卡铂或紫杉类）+帕博利珠单抗

主要终点为盲态独立中心评估的无进展生存期，次要终点包括总生存期、客观缓解率和安全性。中位随访14个月，数据成熟度足以进行中期分析。

研究设计严谨，采用国际多中心协作模式。

研究结果：显著优于标准治疗，疗效持久且安全

主要终点结果令人振奋

戈沙妥珠单抗联合组中位无进展生存期达11.2个月，显著优于对照组的7.8个月，疾病进展或死亡风险降低35%。这意味着近半数患者可获得超过11个月的疾病控制，为后续治疗争取了宝贵时间。

次要终点全面获益

客观缓解率（ORR）：实验组60% vs 对照组53%，完全缓解率更高（13% vs 8%）

缓解持续时间（DOR）：中位16.5个月 vs 9.2个月，延长近一倍

总生存期（OS）：数据尚未成熟，但早期曲线已显示出分离趋势，提示该联合疗法可能带来长期的生存获益。

安全性可控，治疗依从性更佳

尽管≥3级不良事件发生率相当（71% vs 70%），但实验组因不良事件导致的治疗终止率显著更低（12% vs 31%）。常见不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻、恶心等，与已知安全性特征一致。

亚组分析：一致获益，特定人群优势明显

亚组分析显示，戈沙妥珠单抗联合方案在不同人群中的获益一致，尤其在以下亚组中优势更为突出：

• 年龄<65岁患者风险降低39%

• 无肝转移患者风险降低41%

• 选择吉西他滨+卡铂化疗的患者风险降低48%

• 复发间隔>12个月的患者风险降低48%

这一结果为指导临床个体化治疗提供了重要依据。

研究结论：有望成为新标准治疗

因此，该研究结果表明，对于PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌尚未治疗患者，戈沙妥珠单抗与化疗相比，联合帕博利珠单抗一线治疗无进展生存进一步延长。根据ASCENT-04和ASCENT-03研究结果，戈沙妥珠单抗已被2026年国内外最新指南推荐联合或不联合帕博利珠单抗用于晚期三阴性乳腺癌患者一线治疗。

对临床实践的启示 ：

• 创新机制协同：ADC药物定向杀伤肿瘤细胞，可能增强肿瘤抗原释放，与免疫检查点抑制剂产生协同作用，破解免疫治疗耐药难题

• 疗效持久显著：缓解持续时间延长近一倍，为患者带来长期疾病控制可能

• 耐受性更优：治疗终止率低，保证治疗连续性，最终可能转化为总生存获益

ASCENT-04研究的成功是精准医疗时代的又一里程碑，标志着"ADC+免疫"治疗模式在乳腺癌领域的成熟。对于晚期三阴性乳腺癌患者而言，治疗选择正日益丰富，生存希望不断增强。随着创新药物的不断涌现和治疗策略的优化，相信"最难治"乳腺癌将逐渐变为"可治之症"。

参考文献：

Tolaney SM, de Azambuja E, Kalinsky K, et al. Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;394(4):354-366.