Blood:Srsf2 P95H突变通过影响RNA剪接从而导致造血干细胞功能异常

2017-11-17 MedSci MedSci原创

剪接因子(SF)突变是骨髓增生异常综合症(MDS)和骨髓相关肿瘤的特征,并且与其发病机制相关,但SF在MDS的发病过程中的功能尚不完全清楚。Ayana Kon等研究人员用新编辑的Vav1-Cre介导的条件性敲除小鼠研究突变对Srsf2表达的影响。携带Srsf2 P95H杂合突变的小鼠,造血干细胞和祖细胞(HSPCs)显著减少,合并分化障碍(无论是在稳定状态还是移植状态)。与对照组相比,Srsf2突

剪接因子(SF)突变是骨髓增生异常综合症(MDS)和骨髓相关肿瘤的特征,并且与其发病机制相关,但SF在MDS的发病过程中的功能尚不完全清楚。

Ayana Kon等研究人员用新编辑的Vav1-Cre介导的条件性敲除小鼠研究突变对Srsf2表达的影响。携带Srsf2 P95H杂合突变的小鼠,造血干细胞和祖细胞(HSPCs)显著减少,合并分化障碍(无论是在稳定状态还是移植状态)。与对照组相比,Srsf2突变的造血干细胞(HSCs)长期重构能力差。尽管Srsf2突变小鼠在稳定环境下不会发展成MDS,但当其干细胞移植至受致命性辐射的小鼠,接受移植的小鼠则会表现出贫血、白细胞减少和红系细胞发育异常,表明在srsf2突变小鼠中,复制应激在MDS样表型的发病过程中发挥一定的作用。

通过Srsf2突变HSPCs的RNA-seq发现大量异常的剪接因子和差异性表达的基因,包括多个潜在的参与血液恶性肿瘤病理过程的基因,如Csf3f、Fyn、Gnas、Nsd1、Hnrnpa2b1和Trp53bp1。Srsf2突变相关的剪接事件,最常被观察到的是增强型夹杂物和/或被排斥的卡带外显子,这是由用于识别外显子剪接增强子的共识模体改变导致。

研究结果表明Srsf2突变通过RNA的异常剪接和表达导致HSC功能异常,从而导致造血功能紊乱,产生MDS表型。

原始出处:

Ayana Kon,et al. Physiological Srsf2 P95H expression causes impaired hematopoietic stem cell functions and aberrant RNA splicing in mice.Blood  2017  :blood-2017-01-762393;  doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-01-762393

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