Cardiovasc Res 香港中文大学吕爱兰团队揭示METTL14在血管平滑肌细胞中抑制动脉粥样硬化的非m6A修饰分子机制

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冠心病是全球首位致死原因，其主要诱因是动脉粥样硬化及其并发症，动脉粥样硬化斑块不仅会造成血管狭窄，还可能因自发性破裂阻断血流，进而引发心肌梗死或脑卒中。N6甲基腺苷(m6A) RNA修饰作为真核生物mRNA中最普遍的修饰方式，在动脉粥样硬化调控中的作用近年来受到广泛关注，其中甲基转移酶复合物的核心组分METTL3和METTL14是关键调控蛋白，而血管平滑肌来源的METTL14在动脉粥样硬化中的具体作用，此前尚未有相关研究报道。

香港中文大学吕爱兰教授团队长期关注m6A RNA甲基化在血管生理与病理过程中的调控作用，2025年该团队曾在Cardiovascular Research发文，阐明了平滑肌细胞中的METTL3通过调控RNA稳定性影响血管收缩功能，而METTL14的功能是否与METTL3相似，及其在动脉粥样硬化病理状态下的作用仍待探索。

2026年3月24日，吕爱兰教授团队再次于Cardiovascular Research发表了题为“METTL14 inhibits atherogenesis by epigenetically activating PPAR-α/γ transcription and fatty acid oxidation in VSMCs”的研究论文，首次揭示了METTL14通过表观遗传调控血管平滑肌细胞的脂肪酸代谢，进而抑制动脉粥样硬化发生的分子机制，为动脉粥样硬化的防治提供了新的分子靶点。 

研究摘要图

为探究METTL3和METTL14在血管平滑肌细胞(VSMC)中对动脉粥样硬化的调控作用，研究团队构建了VSMC特异性敲除Mettl3和Mettl14的小鼠模型，并对模型小鼠进行12周高脂饲料喂养。实验结果显示，VSMC中敲除Mettl3并未对动脉粥样硬化的发展产生明显影响，而VSMC特异性敲除Mettl14的小鼠出现了动脉粥样硬化病变加重、斑块面积增大、脂质积累增多的显著现象，这一结果直接表明，METTL14在血管平滑肌细胞中对动脉粥样硬化的发生发展具有重要的非m6A修饰抑制作用。 

图1. VSMC特异性敲除Mettl14可加剧动脉粥样硬化发展，敲除Mettl3则无显著影响

为进一步解析METTL14发挥作用的分子机制，研究团队开展了一系列后续实验。Bulk RNA-seq分析发现，仅VSMC敲除Mettl14会引起PPAR信号通路及多种脂质代谢相关信号通路的显著改变，而敲除Mettl3则无此效应；Seahorse实验进一步验证，VSMC中敲除Mettl14会导致细胞氧化磷酸化速率升高、糖酵解速率降低，代谢模式发生明显改变。

PPAR-α和PPAR-γ是脂质代谢的关键转录因子，其转录激活会调控下游一系列靶基因的表达，包括参与胆固醇外排的Abca1、甘油三酯分解的Lpl、促进长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的Cpt1b，以及糖异生关键酶Pck1。而VSMC中Mettl14的敲除，会显著降低这些下游靶基因的表达，导致脂肪酸β氧化、胆固醇外排等脂质代谢过程受阻，进而造成三羧酸循环和氧化磷酸化活性降低，血管平滑肌细胞内能量生成减少。为适应这一代谢变化，血管平滑肌细胞会将葡萄糖作为主要能量来源，这种代谢模式的转变最终推动了动脉粥样硬化的发展。 

图2. VSMC特异性敲除Mettl14可显著影响VSMCs中PPAR信号通路及氧化磷酸化(OXPHOS)过程，敲除Mettl3无此效应

m6A-seq与染色质结合相关实验证实，Ppara和Pparg的mRNA并不受m6A修饰调控，而METTL14可与活性组蛋白标记H3K4me3结合在Ppara和Pparg基因的启动子区域。Co-IP实验结果显示，METTL14能够与SETD1A和RNA聚合酶II形成转录调控复合物，该复合物会募集H3K4me3到Ppara和Pparg基因的启动子区域，进而促进这两个基因的转录激活。 

图3. VSMC中的METTL14通过招募SETD1A和RNA聚合酶II至基因启动子区域，借助H3K4me3激活Ppara和Pparg的转录

在明确分子机制的基础上，研究团队进一步探索了该发现的潜在应用价值。实验发现，在VSMC特异性敲除Mettl14的小鼠中，使用PPAR-γ激活剂罗格列酮，能够有效减少主动脉介质的脂质积累，显著抑制因Mettl14缺乏引发的动脉粥样硬化加重。 

图4. PPAR-γ激活剂罗格列酮可减少主动脉介质脂质积累，逆转VSMC中Mettl14缺失引发的动脉粥样硬化加重现象

同时研究还发现，动脉粥样硬化小鼠的血管平滑肌细胞中Mettl14表达水平显著降低，而在该细胞中重新引入Mettl14的表达，可显著减轻小鼠体内的动脉粥样硬化病变，再次验证了METTL14在抑制动脉粥样硬化中的核心作用。 

图5. 激活VSMC中Mettl14可显著减轻小鼠体内动脉粥样硬化病变程度

综上，该研究首次阐明了血管平滑肌细胞中METTL14抑制动脉粥样硬化的分子机制：METTL14作为染色质调控因子，与SETD1A、RNA聚合酶II形成复合物，通过表观遗传方式激活Ppara和Pparg的转录，调控下游脂质代谢相关基因的表达，维持血管平滑肌细胞正常的脂质代谢和能量生成，从而抑制动脉粥样硬化的发生发展。这一发现不仅填补了血管平滑肌来源METTL14在动脉粥样硬化调控中作用的研究空白，也为动脉粥样硬化及冠心病的精准防治提供了新的分子靶点和研究思路。 

本研究论文的第一作者为香港中文大学化学病理学系博士生崔磊，香港中文大学化学病理系吕爱兰教授为通讯作者。该研究得到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授的大力支持，同时获得中国国家自然科学基金委员会、香港研究资助局、中国国家自然科学基金委员会-香港研究资助局联合研究计划、创新及科技基金、裘槎基金会等多个基金项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvag069