痤疮丙酸杆菌噬菌体治疗的研究进展与临床转化前景

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寻常痤疮是皮肤毛囊皮脂腺单位的炎症性疾病，主要累及面部和躯干，影响全球约9%的人口(约85%的12~24 岁人群和约50%的20~29岁患者)，主要临床表现为粉刺、丘疹、脓疱、囊肿或结节。其发病机制复杂，涉及皮脂分泌增加、毛囊漏斗部过度角化、痤疮丙酸杆菌(Cutibacteri-um acnes，C.acnes)定植异常以及免疫炎症反应失衡等多因素协同作用。尽管有多种治疗方法，但一些治疗方法引起的不良反应会影响患者的依从性，导致停药率升高。特别是对于重度痤疮患者和耐四环素类抗生素患者的治疗仍是挑战。

随着皮肤微生物组学研究的深入，痤疮丙酸杆菌在痤疮发生发展中的作用得到进一步证实。然而，该菌亦是健康皮肤微生态的重要组成部分，因此，理想的治疗策略不应无差别清除，而应精准靶向致病菌株，同时保留或恢复有益菌群，以维持皮肤微生态稳态。噬菌体作为能够特异性感染并裂解细菌的病毒，在靶向清除致病菌及调控皮肤微生态方面具有独特优势。

痤疮丙酸杆菌的致病机制与分型研究

皮肤表面的细菌群落主要由放线菌门(Actinobacte-ria)、厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria)和拟杆菌门(Bacteroidetes)构成。其中，在毛囊皮脂腺微环境中占优势的细菌为痤疮丙酸杆菌，该菌为厌氧性革兰阳性杆菌，是皮肤微生态的重要组成部分。痤疮丙酸杆菌通过影响皮脂腺分泌、毛囊角栓形成以及机体的炎症反应，成为痤疮发生的主要因素。越来越多的研究表明，痤疮的发生并非单纯由痤疮丙酸杆菌数量增加所致，而与其菌株群体结构变化密切相关。痤疮患者与健康个体在毛囊皮脂腺单位中痤疮丙酸杆菌的菌株分布存在显著差异：部分菌株在痤疮患者皮肤中高度富集，而另一些菌株则主要存在于健康皮肤中。随着基因测序及分型技术的发展，痤疮丙酸杆菌被划分为IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IB-3、IC、II型及III型等分型。其中，IA-2型(包括RT4和RT5亚群)及IB-1型被证实与痤疮的发生密切相关，提示菌株特异性可能在痤疮发病机制中发挥关键作用。

痤疮丙酸杆菌的致病机制主要包括以下几点，(1)调节生物膜的形成：痤疮丙酸杆菌通过调节生物膜的形成，促进皮脂的分泌，将甘油三酯分解并释放游离脂肪酸，这些脂肪酸与卟啉催化的氧化角鲨烯共同作用，促进粉刺的形成；(2)激活信号通路：痤疮丙酸杆菌可以激活胰岛素样生长因子-1(IGF-1)/胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)信号通路，上调丝聚蛋白的表达，促进角质细胞的形成；(3)诱导促炎细胞因子的分泌：痤疮丙酸杆菌通过诱导固有免疫细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL-6、IL-8、IL-12、IL-1)和β结构域样受体(3NLRP3)等促炎细胞因子，这些细胞因子通过介导toll样受体2(TLR2)在内的多种信号通路，促使局部发生炎症；(4)诱导基质金属蛋白酶(MMP)的产生：痤疮丙酸杆菌可以诱导多种细胞产生基质金属蛋白酶，这些酶直接损伤毛囊皮脂腺单位和真皮细胞外基质，导致痤疮的发生。

噬菌体用于痤疮治疗的研究基础与优势

目前，痤疮的治疗手段包括维A酸类、抗氧化剂、抗生素、抗雄激素药物、化学剥脱及激光治疗等。其中，抗生素是中重度炎症性痤疮治疗的主要药物，尤以四环素类抗生素为首选。然而，抗生素并非靶向性治疗手段，其应用会明，抗生素治疗可在短期内诱导皮肤耐药性形成，并扰乱皮肤微生态平衡，造成潜在的长期附加损害。抗生素治疗痤疮时还可能影响非皮肤部位微生物群，与上呼吸道感染等风险增加相关。因此，开发非抗生素、精准调控微生态的治疗策略已成为未来研究的重要方向。

噬菌体作为人类微生物群的重要组成部分，在维持皮肤微生态稳态及调节宿主免疫方面可能发挥重要作用。健康个体皮肤微生物组研究揭示了痤疮丙酸杆菌噬菌体丰度与年龄呈正相关，推测老年人痤疮患病率降低可能与噬菌体丰度增加有关。因此以噬菌体为基础的个体化、菌株特异性治疗策略可能具有潜在应用前景，即通过精准靶向致病性痤疮丙酸杆菌菌株，重塑菌株结构，使其向健康皮肤微生态转变。目前，针对痤疮丙酸杆菌的裂解性噬菌体已被成功分离，并被视为识别及干预特定菌株的潜在工具。此外，噬菌体已在呼吸道感染、消化道感染及骨骼肌感染等多种细菌感染性疾病中开展了研究与临床应用探索，为其在痤疮治疗中的转化应用提供了理论基础和实践依据。

2.1、痤疮丙酸杆菌噬菌体的生物学特性 

噬菌体在1915年发现，并在1917年由费利克斯·德赫雷尔首次分离。噬菌体是能够感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，由于部分噬菌体能引起宿主菌的裂解，故称为噬菌体。噬菌体的生命周期包括溶原性和裂解性，它首先通过与宿主细胞上的受体相互作用来感染和吸附宿主细菌，然后将自己的基因组注入宿主细胞中，随后的复制方式取决于噬菌体是裂解性还是溶原性。溶原性噬菌体与宿主核酸同步复制，宿主菌不裂解而继续生长；而裂解性噬菌体在侵入宿主细胞后会不断复制扩增，最终引起宿主菌裂解，因此是噬菌体治疗中最广泛使用的类型。

虽然单个皮肤微生物群可以含有多种噬菌体菌株，但更常见的是一种痤疮丙酸杆菌噬菌体菌株在噬菌体种群中占主导地位。噬菌体PA6是第一个被测序的痤疮丙酸杆菌噬菌体，它类似于Siphoviridae家族的噬菌体，具有 直径约50nm的二十面体头部和长165nm的柔性尾部。对32种不同的痤疮丙酸杆菌(I型和II型)分离株、其他皮肤丙酸杆菌属以及人类皮肤上常见的其他属成员进行噬菌斑测定发现，尽管PA6可以感染并裂解所有测试的痤疮丙酸杆菌菌株，但它不能感染丙酸杆菌属的其他成员，即PA6的宿主范围仅限于痤疮丙酸杆菌，这个限制范围可能与噬菌体受体或参与噬菌体进入细胞的噬菌体小尾亚基gp15有关。在测序中发现，PA6基因组中不存在任何编码整合酶的基因，也不存在任何编码阻遏溶原性功能蛋白的基因，这两种溶原相关蛋白质的缺乏表明PA6是一种裂解噬菌体，并且不会整合到宿主基因组中，这与噬菌体疗法中所需的噬菌体类型一致。Lood等对分别从深层感染的皮肤中分离出的诱导型痤疮丙酸杆菌噬菌体PAD20和PAS50进行测序，发现这两种噬菌体与其他已测序的痤疮丙酸杆菌噬菌体具有高度同源性，但与从丙酸杆菌中分离出的噬菌体基因组不具有高度同源性，表明这些噬菌体基因组没有整合到细菌基因组中，而是很可能具有 假溶原生命周期。

2.2、噬菌体治疗痤疮的作用机制 

目前，用于痤疮治疗研究的噬菌体主要是裂解性噬菌体。裂解性痤疮丙酸杆菌噬菌体在感染痤疮丙酸杆菌时， 具体过程与其他噬菌体无明显差异，包括吸附、侵入与脱壳、生物合成、装配和释放五个主要阶段。在感染细菌的初期，噬菌体通过特异性识别蛋白识别并附着在细菌表面结构上；附着完成后，噬菌体尾丝收缩，使尾管触及细菌的细胞壁，尾管端所携带的溶菌酶能裂解宿主细菌细胞壁上肽聚糖间的连接，随后通过尾鞘收缩将尾管推出并将核酸(DNA或RNA)注入细胞内，其蛋白质壳体则留在菌体外；注射后，侵入细菌的核酸借助宿主细胞完成复制及蛋白质的合成，并进一步进行核酸与蛋白质的装配，形成新的子代噬菌体；同时，痤疮丙酸杆菌噬菌体的核酸所编码的多种裂解酶(胞壁质酶、胺酶、氨肽酶、葡萄糖苷酶和糖基转移酶等)参与细菌细胞壁的降解，使成熟的噬菌体被释放出来，以进行新一轮的繁殖。

Liu等研究发现，噬菌体φPaP11-13能够减弱大鼠痤疮模型中痤疮丙酸杆菌的感染，并通过PI3K/Akt信号通路裂解痤疮丙酸杆菌，进而上调角质形成细胞凋亡，证明了噬菌体在减轻炎症和抑制痤疮丙酸杆菌诱导的角质形成 细胞凋亡方面具有与抗生素类似甚至更有效的效果，揭示了噬菌体成为抗生素替代品的潜在应用价值。Marinelli等发现噬菌体裂解酶在痤疮治疗中也是一种潜在的治疗选择，他们的研究发现噬菌体裂解酶在不同痤疮丙酸杆菌噬菌体中高度保守，这表明来自任何痤疮丙酸杆菌噬菌体的裂解酶对大多数痤疮丙酸杆菌都有活性。主流观点认为，痤疮丙酸杆菌噬菌体除了具有高效的痤疮丙酸杆菌杀伤性外，还能在其他方面(如机体免疫)发挥作用，以缓解痤疮症状。噬菌体还可能用于恢复痤疮丙酸杆菌菌株对抗生素的敏感性，因为它们可以对具有多药外排泵的耐药细菌施加选择压力，而多药外排泵反过来又充当某些噬菌体的受体。因此，噬菌体治疗痤疮不仅可以替代抗生素治疗，还可以与抗生素协同治疗。

2.3、噬菌体治疗痤疮的实验研究进展 

2016年，Brown等成功开发了一种具有痤疮丙酸杆菌裂解活性的半固态噬菌体配方，该配方在4℃的储存条件 下可以保持裂解活性至少90天。这是开发针对致病性痤疮丙酸杆菌的局部噬菌体治疗的重要步骤。然而，该配方尚未直接在生物体中进行评估。

Kim和Lam分别通过小鼠试验证明了噬菌体治疗痤疮的有效性。Kim等首次将噬菌体应用于痤疮丙酸杆菌诱导的小鼠模型中，结果显示，噬菌体处理组小鼠表皮厚度降低，整合素α6亚单位的表达降低，炎性标志物(如IL-1β、MMP-3 和 MMP-9)和细胞(如CD8T细胞、中性粒细胞)减少，虽然噬菌体有潜力作为传统痤疮治疗的替代方法，但在进行人类应用前仍需要更多研究。Lam等利用痤疮小鼠模型证明了注射噬菌体的痤疮小鼠皮肤中炎症标志物IL-1β和凋亡标志物caspase-3的表达显著降低，他们还开发了含有噬菌体的乳膏，但报道中未将该乳膏应用于小鼠皮肤中。

Rimon等在痤疮丙酸杆菌诱导的痤疮样病变小鼠模型中使用含有FD3噬菌体的卡波姆凝胶，并进行了组织活检和组织病理学评估，结果发现治疗组小鼠的炎症较轻，主要表现为慢性肉芽肿性浸润仅累及脂肪环下方的皮下 组织，并伴有少量中性粒细胞；且小鼠的炎症反应降低，体现在趋化因子CXCL2、中性粒细胞浸润和其他炎症细胞因子的表达减少；研究还将噬菌体应用于小鼠健康皮肤且没有引起炎症反应，这进一步支持了噬菌体局部应用于人类的可能性。而用于治疗痤疮的噬菌体剂型及其稳定性仍值得进一步探索。 上述痤疮相关噬菌体研究汇总见表1。

未来展望

相比于抗生素，噬菌体制剂具有特异性强、自我增殖快、研发时间短、投入成本低等优点。近年来，对噬菌体疗法的讨论日益增多，使其成为未来十年内最重要的感染治疗的新兴技术之一，尤其是在皮肤感染领域。目前，大量基础研究表明噬菌体治疗不会产生明显副作用，噬菌体疗法的安全性已得到了初步认可。欧洲、澳大利亚、美国等地也已经制订了噬菌体治疗计划。但是用于人体的临床试验较为缺乏，如何安全有效地给药以及相关部门如何监管等问题仍是挑战。

噬菌体治疗耐抗生素痤疮丙酸杆菌的分子机制尚不清楚，治疗是否会诱导细菌产生耐药性也仍无定论。与此 同时，噬菌体疗法的临床转化也面临一系列关键障碍。首先，噬菌体制剂的理化稳定性较差，对温度、pH和储存条件敏感，在生产、运输及局部外用过程中易失活，制约了商业化药品的开发；其次，噬菌体的宿主范围较窄，多数噬菌体仅能裂解特定亚型的痤疮丙酸杆菌，而临床菌株具有高度遗传多样性，单一噬菌体或固定配伍制剂难以覆盖广泛流行的菌株，这进一步凸显了个体化菌株匹配的难题——目前缺乏快速、标准化的方法在治疗前完成菌株分型与活性噬菌体筛选，“一刀切”式制剂往往疗效有限；再有，严格设计的人体临床试验极为匮乏，最佳给药途径(如局部涂抹、微针辅助递送或系统给药)、安全剂量范围及治疗终点均未达成共识。目前，噬菌体也尚未被批准列入护肤品准用名录。

参考文献：

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4.其他文献略。