Lancet:PD-L1单抗Atezolizumab治疗转移性尿路上皮癌活性和耐受性良好

2016-03-06 MedSci MedSci原创

转移性尿路上皮癌患者经铂类化疗失败后的治疗选择很少。在这项试验中,研究人员评估了通过atezolizumab治疗,一种工程化的人源化免疫球蛋白G1的单克隆抗体,在该患者群中选择性结合程序性死亡配体1(PD-L1)。在这项多中心,单臂,两队列,2期临床试验中,不能手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(年龄≥18岁)在铂类化疗后病情又有了新的进展,这些患者来自于70个主要的学术医疗中心和欧洲以及北美的

转移性尿路上皮癌患者经铂类化疗失败后的治疗选择很少。在这项试验中,研究人员评估了通过atezolizumab治疗,一种工程化的人源化免疫球蛋白G1的单克隆抗体,在该患者群中选择性结合程序性死亡配体1(PD-L1)。

在这项多中心,单臂,两队列,2期临床试验中,不能手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(年龄≥18岁)在铂类化疗后病情又有了新的进展,这些患者来自于70个主要的学术医疗中心和欧洲以及北美的社区肿瘤学实践。主要入选标准为东部肿瘤协作组的性能状态0或1,由实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1版)中可测量的疾病定义,充足的血液和器官功能,并没有自身免疫性疾病或活动性感染。所有患者入选前都需要福尔马林固定,石蜡包埋的肿瘤样本以足够的活肿瘤样本。患者接受静脉atezolizumab治疗(1200毫克,每3周一次)。对于肿瘤浸润的免疫细胞(ICS)PD-L1的表达,通过免疫组化前瞻性评估。联合主要终点为,根据RECIST v1.1和按照免疫修饰RECIST研究者评估的客观缓解率,意向性治疗分析是独立审查机构评估的客观缓解率。分层测试程序是用来评估的客观反应率是否高于10%的历史对照率显著高出0.05的α水平。

在2014年5月13日,和2014年11月19日之间,486例患者进行了筛选,315例患者被纳入研究。在这些患者中,310例患者接受治疗atezolizumab治疗(5参加试验的患者后来不符合申请资格,并没有接受研究药物剂量)。关于在肿瘤微环境浸润的免疫细胞(ICs)的PD-L1的表达状态用PD-L1的阳性免疫细胞的百分比定义为:IC 0(<1%),IC1(≥1%但<5%),和IC2/3(≥5%)。主要分析(数据截止2015年5月5日)表明,与10%的历史对照总体反应率相比,用atezolizumab治疗对于每个特定的免疫细胞群,RECIST v1.1的客观应答率有了显著改善(IC2/3:27%[95%CI 19-37],p<0.0001; IC1/2/3:18%,[13-24],p=0.0004),在所有的患者中(15%[11-20] ,p=0.0058)。随着长期随访(数据截止2015年9月14日),由独立的评审显示,IC2/3组中客观缓解率为26%(95%CI 18-36),在IC1/2/3组为18%(13-24),所有310例患者中为15%(11-19)。中位随访时间为11.7个月(95%CI 11.4-12.2),45例应答中有38例(84%)被记录持续应答。探索性分析显示,癌症基因组图谱(TCGA)亚型和突变负荷可以独立预测atezolizumab相应。3-4级治疗相关不良事件,其中疲劳是最常见的(5例患者[2%]),310例治疗的患者中发生50例(16%)。310例治疗的患者中15例(5%)发生3-4级免疫介导的不良事件,肺炎,天冬氨酸转氨酶增加,丙氨酸转氨酶增加,皮疹和呼吸困难是最常见的。在研究过程中无治疗相关的死亡发生。

Atezolizumab在这类患者中显示出持久的活性和良好的耐受性。免疫细胞上的PD-L1的表达水平的增加与增加应答有关。这份报告是首次表明TCGA亚型与免疫检查点抑制的相关性,并且显示出突变负荷作为这一类制剂对于晚期尿路上皮癌有应答的生物标志物的重要性。

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