PNAS:美揭开流感病毒机体隐匿机制

2014-08-07 王英 生物通

当流感病毒攻击和感染宿主细胞的时候,它表现得像是特洛伊木马病毒。目前,美国莱斯大学和贝勒医学院的科学家们,对于参与该过程的隐匿机制有了一个清晰的认识。 他们的计算机模拟,可能会带来阻止流感的新策略,甚至开发一种通用的疫苗。相关研究结果发表在本周的 PNAS 杂志,指出了血球凝集素(hemagglutinin,流感病毒表面的一种糖蛋白)释放融合肽以侵入宿主细胞所采取的一种途径。 释放

流感病毒攻击和感染宿主细胞的时候,它表现得像是特洛伊木马病毒。目前,美国莱斯大学和贝勒医学院的科学家们,对于参与该过程的隐匿机制有了一个清晰的认识。

他们的计算机模拟,可能会带来阻止流感的新策略,甚至开发一种通用的疫苗。相关研究结果发表在本周的 PNAS 杂志,指出了血球凝集素(hemagglutinin,流感病毒表面的一种糖蛋白)释放融合肽以侵入宿主细胞所采取的一种途径。

释放机制一直是许多理论的主题,但是没有人能解释莱斯大学生物物理学家José Onuchic 和贝勒医学院的生物化学家Qinghua Wang、Jianpeng Ma所带领的新研究工作以及实验观察。

Rice-Baylor研究小组应用Onuchic及其同事开发的蛋白质折叠算法,分析血球凝集素在感染细胞时如何重构自我。

在病毒感染研究人员感兴趣的过程开始时,血球凝集素是完全折叠的,Ma说:“这可能是人们熟知的唯一例子,即一个蛋白开始于一个固定点,可以完全重新折叠。”

蛋白质是来自DNA的分子马达,执行对生命必不可少的任务,它们是莱斯大学理论生物物理学研究中心(CTBP)的Onuchic及其同事研究的主要焦点。研究人员使用他们的能量全景图理论(energy landscape theory),来确定一段未折叠的氨基酸链最终成为一种功能蛋白所采用的途径。这涉及到,计算链中每一个氨基酸的结合模式以及折叠进行中周围环境的影响。

当几年前Ma遇见Onuchic时,他意识到一个机会,他说:“我告诉他,病毒系统有一个非常重要的特征,将对他的能量全景图方法非常理想。”

长期以来,研究人员已经通过X光散射技术观察到了血球凝集素的初始和最终结构。但是,由于变化发生得如此之快,我们不可能捕获到运输过程中的糖蛋白图像。Ma说,阻止流感的关键可能是,攻击这些中间结构。

能量全景图理论预测一个蛋白如何折叠,无论它发生的有多快。在血清凝集素的情况下,解折叠和重折叠发生在几秒钟的时间内。在这个过程中,蛋白质的一部分“破裂”并释放融合肽。

本文共同作者、莱斯大学博士后研究人员Jeffrey Noel称:“融合肽是分子最重要的部分。血清凝集素附着到病毒膜上,当这些肽被释放时,它们就将自己嵌入到目标细胞的细胞膜中,从而在两者之间产生关联。”

Ma说:“血球凝集素的目的是,在两层膜之间戳一个洞。它们必须融合,这样遗传物质才会被注入到人体细胞中。”

血球凝集素被宿主细胞表面的多糖受体所识别,当细胞吞噬它时被吸收。最初,该蛋白的一部分形成一个帽,可保护内部的片段。

酸性条件可以使帽脱落,蛋白质开始重构自我。Ma说:“融合肽最初隐匿在血球凝集素内部,它的释放是由巨大的构象变化所触发的。”

Noel称:“当帽未脱落时,整个蛋白质是稳定的。我们在模拟中看到的是,融合肽隐匿其中的疏水袋极不稳定,一旦帽脱落了就想要破裂。”

通过利用来自X光散射技术的实验结构信息,粗略估计血球凝集素的整个能量全景图,研究人员现在可以捕获参与其重构的步骤的粗略画面,包括肽的释放点。Ma说:“目前,我们第一次绘制了整个过程,从状态A到状态B,这个过程的能量学。”

Ma表示,帽的频繁突变有助于病毒避开抗体;这就是人每年都需要接种流感疫苗的原因。但是他怀疑,蛋白质的内部是高度保守的。他说:“我们正在靶定病毒不能改变的部分。因此,这为开发治疗药物提供了更多的希望。”这些药物可能会带来一种受益终生的通用流感疫苗

原始出处:

Xingcheng Lina,1,Nathanial R. Eddya,1,Jeffrey K. Noela,Paul C. Whitfordb,Qinghua Wangc,Jianpeng Maa,c,d, and José N. Onuchica,2.Order and disorder control the functional rearrangement of influenza hemagglutinin.PNAS July 7, 2014


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