在非小细胞肺癌患者中，约有40%~80%存在EGFR的突变，接受TKI治疗能较好地对这些人群进行治疗。但药物的中位有效时间仅为5~9 个月，无论近期内获得了多好的治疗效果，最终患者均会发生TKI 耐药。

目前主要有4类耐药后的处理办法：

1、不可逆TKI：包括HKI-272、EKB-569、BIBW2992等。HKI-272与BIBW2992均为双重不可逆TKI，作用靶点为EGFR和人类表皮生长因子受体2酪氨酸激酶，上述两种药物能够有效克服因T790M突变而引发的耐药。

2、多靶点抗肿瘤药物：舒尼替尼为一种新型的多靶点TKI，与单用厄洛替尼相比，舒尼替尼与厄洛替尼联用进行治疗后能够显著改善患者的无进展生存期，同时还能有效提高客观缓解率。

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索拉菲尼是另一种多靶点药，能够有效抑制RAS/RAF激酶的活性，同时对VEGFR、PDGFR、c-Kit信号通路中的酪氨酸激酶的活性也具有显著抑制效果。该药物在非小细胞肺癌中的作用正处于探索阶段。

3、针对c-Met基因扩增的抑制剂：ARQ197和MetMAb均为针对c-Met基因扩增的抑制剂。对TKI 治疗失败的患者可采用c-Met小分子抑制剂。ARQ197联合厄洛替尼治疗中晚期肺癌患者后，中位PFS能够得到明显改善。MetMAb联合厄洛替尼治疗肺癌患者，可有效改善c-Met表达阳性的患者的PFS和OS。

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4、靶向治疗与其他治疗方式联合应用与局部放疗联合是改善EGFR-TKI耐药的方案之一。非小细胞肺癌患者在接受TKI联合肺部病灶或转移灶放疗后发生耐药的时间延缓，耐药的发生率也明显降低。

二、ALK突变

1、与Hsp90抑制剂联用：ALK 抑制剂与Hsp90抑制剂具有潜在的协同作用。将Hsp90 抑制剂Ganetespib与克唑替尼合用，可以表现出优于克唑替尼的抗肿瘤活性。克唑替尼与Hsp90抑制剂Onalespib的联合用药已进入Ⅱ期临床研究。

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2、与HDAC抑制剂联用：研究发现，HDAC抑制剂Quisinostat可以使克唑替尼对耐药细胞重新敏感。另一种HDAC抑制剂帕比司他可增强了色瑞替尼对耐药细胞的敏感性及抑制活性，最终达到逆转耐药的目的。

3、与CDK抑制剂联用：ALK抑制剂和CDK抑制剂联用可以协同降低两条信号通路中p-ALK和p-Rb的表达，增强ALK抑制剂对ALK的抑制活性及对耐药肿瘤细胞的敏感性。

4、与EGFR抑制剂联用：ALK抑制剂耐药细胞中的NGR1-HER3-EGFR信号通路常常被代偿性激活，因此，与EGFR抑制剂合用可以阻断这条信号通路，从而协同发挥抗肿瘤作用，提高治疗效果。

5、与PD-1抑制剂联用：研究表明，如果EML4-ALK融合蛋白过表达，会增加PD-L1的表达，ALK抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂联用，已被认为是治疗耐药型非小细胞肺癌的一种新选择。

三、BRAF突变

BRAFV600E突变被认为是针对奥希替尼而产生的一种抗性机制，可能与EGFR的T790M的耐药性有关。

目前认为，BRAF突变耐药的机制为：

• 通过MAPK通路重新激活ERK信号；

• 通过激活其他信号途径绕过MAPK通路。

有研究显示，MEK抑制剂与BRAF抑制剂的联合应用比单一药物能更有效地治疗BRAF突变型晚期肿瘤，但临床上还存在争议。针对该类耐药目前还没有很好的处理办法。

四、ROS1突变

ROS1基因重排在非小细胞肺癌患者中的发生率为1%~2%，常见于年轻和不吸烟的腺癌患者。针对ROS1的特异性抑制剂研究较少，但绝大多数的ALK抑制剂可以作为ROS1抑制剂来使用。

以克唑替尼为例，它是ROS1非小细胞肺癌的首批靶向药物，也是已批准的治疗ROS1 重排患者的唯一药物。临床研究结果显示其疾病控制率为90%，两年生存率为66%。其他针对ROS1的药物主要以ALK抑制剂的身份用于临床，真正的ROS1选择性药物尚未出现。

五、MET突变

肺癌中，MET基因可通过扩增、突变、基因融合等方式促进肿瘤进展。目前针对其使用的抑制剂主要有以下几种：

1、小分子TKI抑制剂如Glesatinib。有研究发现Glesatinib可能与化疗药物的耐药机制相关，并且可以逆转其耐药性。

2、选择性MET抑制剂如Capmatinib。2019年一项临床试验应用Capmatinib治疗带有MET突变的97例晚期或转移性非小细胞肺癌患者，发现其治疗的总体缓解率可达到68%。

3、单克隆抗体 Emibetuzumab是一种抗c-Met的单克隆抗体，一项随机Ⅱ期试验发现，Emibetuzumab联合埃罗替尼可以使患者的获益更好。

MET药物耐药主要与EGFR突变有关，临床上可以将二者的药物联用来减少耐药的发生。

六、HER2突变

HER2在肺癌中突变的频率仅为２％。有研究表明，可用的HER2靶向药物对HER2突变肺癌患者产生的获益较小，化疗仍是这类患者的标准治疗。

靶向HER2受体的药物分为４大类：

• TKI，如阿法替尼、波奇替尼等；

• 单克隆抗体，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等；

• 抗体药物偶联物，如T-DM1等；

• 双特异性抗体，如ZW25等。

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目前来看，吡咯替尼、DS-8201a和T-DM1对HER2突变的肺癌患者有一定效果，NCCN指南则推荐首选T-DM1用于HER2突变的肺癌患者。

七、RET突变

2012年首次在非小细胞肺癌中发现RET融合靶点。特异性RET抑制剂为晚期RET基因重排的肺癌患者带来了希望。

以小分子selpercatinib为例，临床试验探讨了其对RET驱动型肺癌患者的疗效，结果显示初治患者组的ORR为85%，中位PFS为18.4个月，1年PFS率为68%。因此，2020年FDA加速批准selpercatinib用于RET融合基因阳性的肺癌患者。

Pralsetinib是另一种已批准用于临床的RET融合基因抑制剂。临床试验结果显示其初始治疗的ORR为73%。

RET融合型肺癌的分子靶向治疗不可避免地会发生耐药，下一代RET抑制剂TPX-0046可能可以用于耐药患者的治疗，但目前还处于探索阶段。

八、KRAS突变

KRAS突变特异性抑制剂在非小细胞肺癌的临床应用中几乎没有报道。Adagrasib是一款正在研发的KRAS抑制剂，其多项临床试验正在进行当中。

已有结果提示Adagrasib作为靶向KRAS的共价抑制剂，对非小细胞肺癌治疗起到了补充作用，其不良反应少，耐受性较好，是一种具有潜力的肺癌治疗药物。

参考文献：

1、潘玲. 非小细胞肺癌EGFR- TKI 耐药机制及治疗策略. 医学信息. 2021,34(07): 1-5.

2、张迪，等. ALK抑制剂在NSCLC中的耐药机制及逆转策略的研究进展. 中国药科大学学报. 2020,51(06)：655-663.

3、王大壮，等. ROS1融合基因突变非小细胞肺癌的诊断与ROS1抑制剂研究进展. 中国现代医药杂志. 2021,23(04)：88-92.

4、郑玉军，等. RET融合型非小细胞肺癌的研究进展. 中国肺癌杂志. 2021,24(08)：591-597.