阿基仑赛注射液治疗二线大B细胞淋巴瘤的英国真实世界结局

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阿基仑赛注射液（axi-cel） 是一种靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，基于ZUMA-7研究的结果，已被批准用于一线治疗后12个月内复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的二线治疗。

《HemaSphere》近日发表文章，分析了英国国家CAR-T临床专家组（NCCP）批准的阿基仑赛治疗2L LBCL的全面临床结局，验证了ZUMA-7试验结果在真实世界中的可重复性。

研究方法

研究设计：回顾性队列研究，数据来自英国所有18家获得授权的CAR-T治疗中心。

患者纳入：2023年5月至2024年11月期间，经英国国家CAR-T临床专家组（NCCP）批准接受二线阿基仑赛注射液治疗的连续LBCL患者。

数据收集：从电子病历中回顾性收集数据，获得伦理批准（REC reference: 24/LO/0527, IRAS project ID: 331212）。

关键定义：

Holding治疗：在单采前进行的任何淋巴瘤定向治疗。

桥接治疗：在单采后、清淋化疗（LD）前进行的治疗。

毒性分级：CRS和ICANS按照ASTCT共识标准分级；CAR-HEMATOTOX评分和ICAHT按照EHA/EBMT共识评估。

疗效评估：根据Lugano 2014分类进行局部评估。

研究结果

患者特征与治疗流程

获批患者（ITT队列）：345例。

成功输注患者：302例（87.5%）。

未输注的主要原因：疾病进展导致的临床恶化（30/43例）。

中位年龄：62岁（范围22-78岁），其中21%的患者年龄≥70岁。

种族：87.2%为白人，8.2%为亚裔，2.7%为黑人。

疾病亚型：DLBCL NOS（69.4%）、HGBCL（10.8%）、转化性FL（12.5%）等。

一线治疗方案：R-CHOP（61%）、Pola-R-CHP（30%）。

一线治疗后疾病状态：

• 完全缓解（CMR）：25%

• 部分缓解（PR）：29%

• 疾病稳定（SD）：2%

• 疾病进展（PD）：44%（其中21%为原发性进展，23%为与中期PET相比进展）

Holding治疗（单采前）：42%的患者需要，多数接受全身治疗。

桥接治疗（单采后）：97%的患者接受，其中60%为全身治疗，23%为放疗，12%为联合治疗。

中位获批至输注时间：49天（IQR: 42-62天）。

中位静脉到静脉时间（vein-to-vein time）：38天（IQR: 33-46天）。

未输注患者特征：更可能伴有大包块病变（P=0.010）、晚期（P<0.001）、结外受累（P=0.046）、LDH升高（P<0.001）以及一线治疗结束时处于PD状态（P=0.015）。

疗效结局

最佳总缓解率（ORR）：86%（其中64%为完全代谢缓解[CMR]），与ZUMA-7试验的83%非常接近。

12个月总生存率（OS）（输注患者）：73.9%（95% CI: 68.3-78.7）。

未输注患者的中位OS：仅1.5个月（0.9-3.0），凸显了ITT分析的重要性。

12个月无进展生存率（PFS）（输注患者）：52.4%（95% CI: 46.3-58.0），与ZUMA-7的52%一致。

年龄≥70岁患者：12个月PFS为51.2%（37.1-63.7），与<70岁患者（52.5%）无显著差异（HR 1.02，P=0.91），支持在适合的高龄患者中使用二线CAR-T。

一线治疗反应与PFS：

• 一线治疗结束时为SD/PD的患者，PFS显著差于PR或CMR后复发的患者（HR 1.64，P=0.003）。

• 一线治疗达到CMR与PR的患者在长期PFS上无显著差异（PR患者早期事件较多，但曲线在6个月时交汇）。

清淋前LDH水平：与PFS强相关（P<0.0001）。

•  LDH > 1倍正常值上限（ULN）：HR 1.55

• LDH > 2倍ULN：HR 2.79

CAR-HEMATOTOX评分：评分≥2的患者PFS较差（HR 1.64，P=0.007），但该效应与清淋前CRP水平相关，非独立预后因素。

多因素分析：疾病分期、一线治疗结束时的反应、患者性别、清淋前LDH和CRP水平是PFS的独立预后因素。

早期ICAHT（1个月时3-4级）：与较差的PFS相关（HR 1.84，P=0.004）。

未观察到：获批至输注时间、静脉到静脉时间、患者种族与生存结局的显著关联。

毒性结局

CRS：

• 任何级别：98%

• ≥3级：5%（与ZUMA-7和双特异性抗体相当）

ICANS：

• 任何级别：48%

• ≥3级：18%

治疗管理：

• 托珠单抗使用率：88%

• 糖皮质激素使用率：61%

• 阿那白滞素使用率：19%

• ICU入住率：23%（但仅8%需要器官支持）

早期ICAHT（≥3级）：29%（略高于3线CAR-T的23%）。

CAR-HEMATOTOX评分：评分≥2与早期ICAHT ≥3级显著相关（OR 3.88，P<0.0001），这是首次在二线axi-cel队列中验证该评分。

12个月非复发死亡率（NRM）：6.9%（95% CI: 4.5-10.5），与3线CAR-T的7.4%一致。

感染是NRM的主要原因。

年龄≥70岁患者与<70岁患者的NRM无显著差异（8.6% vs. 6.5%，HR 1.51，P=0.39）。

年龄≥70岁患者：未观察到CRS、ICANS或NRM的显著增加，与ZUMA-7中老年患者神经系统事件发生率较高的结果不同。

总结

本研究是首个全面发表的二线axi-cel真实世界数据集，确认了关键性临床试验结果可推广到常规临床实践。

二线axi-cel在英国真实世界中的疗效和毒性与关键性ZUMA-7试验高度一致：

ORR 86% vs. 83%（ZUMA-7）

12个月PFS 52.4% vs. 52%（ZUMA-7）

该结果是在42%的患者需要紧急Holding治疗的情况下实现的，而在ZUMA-7中是排除标准。

ITT分析至关重要：

获批但未输注的患者预后极差（中位OS仅1.5个月），强调了最大化患者成功输注的重要性。

高龄（≥70岁）患者获益显著：

疗效和毒性与年轻患者相当，支持在经过筛选的、适合的高龄患者中常规使用二线CAR-T。

本研究中的12个月PFS（51.2%）与ALYCANTE试验（针对不适合ASCT的患者）的48.4%相似，质疑了在CAR-T时代基于年龄划分“ASCT适能”的传统观念。

预后因素：

多因素分析确认了疾病分期、一线治疗反应、性别、清淋前LDH和CRP是PFS的独立预后因素。

一线治疗反应（SD/PD vs. PR/CMR）是一个独立的预后因素，可能反映了更具侵袭性的疾病生物学，而非仅仅是肿瘤负荷的体现。

毒性管理：

积极的毒性管理（如早期使用托珠单抗、糖皮质激素）已将严重CRS降至5%，与双特异性抗体相当。

ICANS（尤其是≥3级18%）仍然是axi-cel门诊化应用的主要障碍。

CAR-HEMATOTOX评分可有效预测输注后血细胞减少和ICAHT。

NRM：

12个月NRM为6.9%，与3线CAR-T相似，感染是主要原因，强调了长期感染监测和预防的重要性。