科学人物 | 从曾毅院士对鼻咽癌病毒的研究看多学科交叉优势

2021-07-16 “科技导报”公众号 “科技导报”公众号

本文主要讲述了曾毅在国家受科技封锁的60、70年代,如何基于落后的科研条件并根据国情需要进行科学研究,以曾毅关于EB病毒和鼻咽癌的研究为对象,探讨这一学科交叉研究的典范带给我们的启示。

1961年,曾毅在国内率先开启了肿瘤病毒学研究。

1973年起,曾毅开始研究EB病毒与鼻咽癌的关系,他在国际上首先建立了高分化鼻咽癌细胞株,这些细胞株都带有EB病毒的DNA和蛋白。

他还研发了一系列鼻咽癌的血清学诊断方法,将鼻咽癌的早期诊断率从20-30%提高到80-90%,帮助患者早发现、早治疗,为维护人民的生命健康做出了卓越贡献。

曾毅(1929年3月—2020年7月13日)

广东揭西人,1952年毕业于上海医学院,中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员,曾任中国预防医学科学院院长,1993年当选为中国科学院院士

本文主要讲述了曾毅在国家受科技封锁的60、70年代,如何基于落后的科研条件并根据国情需要进行科学研究,以曾毅关于EB病毒和鼻咽癌的研究为对象,探讨这一学科交叉研究的典范带给我们的启示。

鼻咽癌

一种我国常见癌症

新中国成立伊始,天花、鼠疫等烈性传染病的传播对人民群众的生命安全造成了严重的威胁。因此,党中央对基层卫生防疫工作十分重视,指挥领导了重大疫病防治工作,先后开展了“除四害”,“抗击鼠疫”等爱国卫生运动,并提供了相关卫生政策的支持和指导。

随着各项卫生防疫工作的有序展开,新中国原有的一些常见传染病威力大减,一些严重危害人民群众身体健康的传染病(如血吸虫病)甚至被直接消灭。在常见传染病被有效控制的基础上,为了进一步提高人民的健康水平,我国对癌症、肿瘤等恶性疾病的防治愈发重视。

1958年,我国第一所肿瘤专科医院——中国医学科学院肿瘤医院由中国肿瘤学和放射治疗学的先驱者和奠基人之一的吴桓兴教授主持建立,新中国的肿瘤防治事业由此进入了蓬勃发展时期。

研究恶性肿瘤,尤其是常见的高发于青壮年时期的癌症,对于保护我国生产劳动力,保障人民群众身体健康有着重要意义。

鼻咽癌正是这样的一种困扰青壮年人口的恶性肿瘤,它起源于鼻咽部黏膜上皮,是我国耳鼻咽喉恶性肿瘤的主要癌种和病死因素。

国际癌症研究中心的数据显示,全球约30%的鼻咽癌发生在中国,且患者以青壮年为主,90%以上是30岁以上的青壮年人,且男性居多。

鼻咽癌在我国南部的两广地区(如广东、广西等)尤其高发,发病率总体呈现出由南向北递减的趋势。

作为广东人的曾毅,对于这种多发于广东地区的癌症印象深刻。与其他大部分癌症一样,鼻咽癌的病因不明,而且早期难以发现,同时由于鼻咽癌晚期时极易发生癌细胞转移,患者病死率较高。

数据显示,中国的鼻咽癌5年相对生存率仅为43.8%。鉴于鼻咽癌具有本土发病率高、危害大的特点,我国将其视为重点防治的恶性肿瘤之一。

“早发现、早治疗”对于提高鼻咽癌患者的生存率大有裨益。因此,对鼻咽癌的发病机制及筛查方式等方面的研究显得至关重要。

大胆猜想

肿瘤可能由病毒引发

1956年,曾毅从广州中山医学院被调到北京工作,进入中国医学科学院微生物系病毒室,跟随我国著名的病毒学家黄祯祥教授研究。

1956年,华南医学院主送卫生部的关于曾毅调往中国医学科学院工作的文件

刚开始工作的时候,曾毅做的是钩端螺旋体、恙虫病等我国常见的寄生虫病,后来才转做病毒学研究。

起初,他把目光他聚焦在广州鼠类携带的钩端螺旋体上,推断出广州的老鼠是人罹患外耳氏病的传染来源。

此时,他研究的重点仍然集中在寄生虫病学领域,主要探索动物携带的寄生虫与人类疾病的关联。

在黄祯祥教授的悉心指导下,曾毅完成了从寄生虫病学到病毒学的领域转变,开始研究起了脊髓灰质炎病毒和肠道病毒。

在此期间,他致力于麻疹减毒活疫苗的研制,并跟随顾方舟教授研究分析了脊髓灰质炎病毒的特征,还试探性地寻找抑制病毒的方法,为中国免疫学的发展做出了一定的贡献。

但对曾毅的研究生涯影响最大的却并非是这些相对成熟的研究,而是在当时尚未研究透彻的“陌生”领域——肿瘤病毒。

四千年前,人类就已经认识到了肿瘤的存在,但对癌症的科学认识却是近两百年间的事情。其中,癌症的起源问题引起了科学家们的广泛猜测与研究。

1911年弗朗西斯·劳斯(Francis Rous)发现了禽肉瘤病毒,从而建立了肿瘤病毒学这一学科领域。

但直到60年代,科学家们对于人的肿瘤成因的还未形成系统性的学说,甚至还有许多争议,而当时的研究也以动物肿瘤居多。

1985年,德国雷根斯堡大学卫生与微生物研究所所长汉斯·沃尔夫(Hannes Wolf)称赞曾毅在肿瘤病毒学领域的研究“属于最高级别的学术成果,应得到最高的赞誉”。

同时,曾毅也被公认为我国人肿瘤病毒的开拓者。但谁又能想到,这项伟大的工作最初只是来源于三十年前的一个大胆设想。

当时,曾毅在寄生虫病学和病毒学都有着扎实的理论功底,在了解到动物肿瘤可能由病毒引起后,他大胆推测人的肿瘤也很有可能同样是由病毒引起的。

早在1961年,曾毅便在国内率先开启了肿瘤病毒的研究。在研究初期,他以动物肿瘤病毒为切入点,首次发现我国母鸡大量携带淋巴白血病病毒,并应用减毒病毒免疫了带病毒的母鸡。

这一段研究经历使他在肿瘤病毒领域积累了丰富的经验,并为此后在人肿瘤病毒方面的研究打下了坚实的基础。

1964年,《柳叶刀》杂志发表了迈克尔·爱泼斯坦(Michael Epstein)和伊冯娜·巴尔(Yvonne Barr)关于癌细胞中病毒颗粒的研究,他们从非洲儿童淋巴瘤细胞中成功地体外分离建株,科学家在其细胞涂片中观察到疱疹病毒颗粒。这一病毒后来被命名为EB病毒(Epstein–Barr virus)。

EB病毒的发现为人肿瘤病毒的存在提供了有力的证据。此后,多项研究证实了EB病毒与鼻咽癌存在密切的血清学关系,但是科学界对于EB病毒与鼻咽癌是否存在因果关系依旧存在争议。

在信息相对封闭的条件下,《柳叶刀》等杂志是当时科学家了解国际研究前沿的主要机会,曾毅在阅读《柳叶刀》时注意到了这一研究成果,曾毅敏锐地察觉到,开辟中国的肿瘤病毒研究已经刻不容缓,这对于我国的肿瘤防治意义重大。

1991年11月,“鼻咽癌早期诊断、前瞻性研究疾病因的研究”获陈嘉庚医药科学奖,曾毅出席陈嘉庚医药科学奖颁奖典礼并做大会报告

学科交叉

探寻鼻咽癌筛查方法

上个世纪60、70年代,国际上关于人类肿瘤病毒的研究还很少,曾毅想要用科学研究验证自己的猜想,可是能参考的经验近乎于无,自己所在的单位更是没有肿瘤病毒研究的条件,一切都只能靠曾毅自己搭建团队,在人类肿瘤和病毒学的交叉之路上摸索前行。

曾毅一边密切关注着学界的研究动向,一边积极调动各方资源,最终于1969年在肿瘤医院建立了肿瘤研究组,并成立了免疫室,整合了病毒学、免疫学、流行病学、肿瘤临床的相关人才,为人类肿瘤病毒研究创造了条件。

1973年,基于我国南方省市鼻咽癌多发、病死率高、青壮年居多的情况,他决定将EB病毒与鼻咽癌作为重点研究对象。

但建立了实验室对于人类肿瘤病毒研究来说,还只是一个开始,临床病人如何配合科学研究,如何从肿瘤中分离获取病毒,如何在体外培养肿瘤细胞株,一个个问题随之而来,摆在曾毅的面前。

为了研究EB病毒与鼻咽癌的关系,国外学者很早就试图建立鼻咽癌体外培养的上皮细胞株,但尚未有成功的先例。

曾毅等通过血清学研究表明EB病毒与鼻咽癌关系密切,1976年,国际上第一株鼻咽癌高分化癌细胞株由曾毅率领团队建立。

他刚开始在检查细胞株内EB病毒DNA时遇到一些挫折,后来采用更敏感的方法证实这些细胞株都有EB病毒DNA存在,充分证明了EB病毒在鼻咽癌的发生中起重要作用。

曾毅院士在实验室

曾毅想做的可不仅仅是基础研究,他并不仅想研究EB病毒与鼻咽癌的关联性,还致力于找出一种早发现、早诊断、早治疗的筛查方法,减少鼻咽癌的病死率。

要想早发现病人,首先要有敏感性和特异性高的早期诊断方法。起初,曾毅试图引进国外检测EB病毒的免疫荧光法,但由于该方法需要购置价格昂贵的荧光显微镜来检查,无法在基层实现大规模推广。

当时的中国,经济还比较落后,必须开发出一套便宜、高效、适用于本国国情的检测方法。因此,曾毅与肿瘤医院合作,利用血清学方法开发出了一套全新的检测方法——免疫酶法。

这种方法通过检测人血清中EB病毒壳抗原(Viral Capsid Antigen,VCA)的IgA抗体(简称IgA/VCA),可查出早期鼻咽癌疑似病例,方法简便,用普通光学显微镜即可,十分适合大规模的筛查。

同时,通过在医院试用免疫酶法的反馈,曾毅不断对免疫酶法进行了改进,之后又相继研发出检测特异性更高的EB病毒早期抗原(Early antigen, EA)IgA抗体(IgA/EA)及其他抗原IgA和IgG抗体的方法,提高了阳性检出率。

曾毅院士在实验室

在研发出高效的鼻咽癌早期病人筛查方法后,曾毅并没有满足于在医院的试点工作,而是与广西壮族自治区合作,将血清学检测方法推广出去,开启了国际上第一个鼻咽癌前瞻性的现场研究工作。

因此,他主动前往广西的偏远山区,在艰苦的条件下开展血清学普查工作,一如当年他不畏艰难,身赴海南岛筹建医学院。

由于交通不便,任务量大,他经常带领团队白天采血,晚上在实验室进行检测,最终完成了血清学的普查。

这次普查检查出了大量鼻咽癌早期病人,早期诊断率超过80%,显着地提高了鼻咽癌病人的生存率。

事实上,在普查之前,广西省梧州市门诊查出的主要是晚期病人(70%-80%),很难治愈,这也证实了曾毅的血清学普查是行之有效的。

这次血清学普查也使得曾毅积累了肿瘤病毒研究的第一手资料,从而能够更进一步地进行鼻咽癌相关研究。

曾毅研究的最终目的是探索出防治鼻咽癌的新方法,他与肿瘤医院的合作并不仅仅止于让肿瘤医院提供实验用的细胞。他的实验室与肿瘤医院深入合作,在基础研究和临床应用研究方面同时发力。

要探索出防治鼻咽癌的新方法,他的研究并不止步于探索EB病毒与鼻咽癌的关联性,在论证了这种关联性之后,他进一部结合本单位的免疫学研究优势结合肿瘤临床开发出了更加经济的在我国能够大范围推广的筛查方法。

这一研究,将病毒学、免疫学、流行病学、肿瘤临床相交叉,充分调动和整合了我国当时有限的科研资源。

把文章写在祖国大地上

学科交叉的典范

在20世纪60、70年代,在中国被西方世界封锁的国际大背景下,曾毅与国际科学界的交流并不多。

他在1960年曾有机会前往苏联留学深造,并为此自学了俄语,但却因为中苏关系恶化而只得作罢。

直至1974年,他才有机会赴英国哥斯拉斯哥MRC病毒研究所做客座研究员,学习深造肿瘤病毒的研究理论和技术。

在这十几年中,他与国际科学界的交流不多,却从碎片化的国际科研信息中找到了一丝方向,就沿着解决问题的方向去研究。

当时,学科交叉的概念尚在萌芽之中,科学研究往往局限于学科的选择,科学家们往往习惯于沿着自己的专业方向去探究自然,形成了“专业导向”的研究模式。

然而,这种模式容易趋于单一化,脱离现实问题。事实上,人类社会所面临的问题是一个复杂的系统性工程,并非与某个细分的学科完全重合。

因此,想要解决一个现实的问题往往需要多个学科鼎力合作,进行综合性的研究。

1978年,曾毅在苍梧县鼻咽癌防治所讲课照片

曾毅的研究历程就是学科交叉的一个典范。

从他的人生经历不难看出,家国情怀是贯穿他研究生涯的一条主线,无论是早期对脊髓灰质炎的研究,还是后来EB病毒与鼻咽癌的研究,亦或是晚年对艾滋病的研究,他的研究都与国家对防治传染病与恶性疾病的需求息息相关。

因此,他并非是单纯地进行学术前沿上的探索,而是把文章写在祖国的大地上,对着祖国需要解决的问题调动资源集中精力研究。

以EB病毒与鼻咽癌研究为例,鼻咽癌在我国多发而在欧洲等发达国家少发,国外可供借鉴的经验很少,曾毅只能“摸着石头过河”。

他首先在实验室中进行基础研究,建立了第一株鼻咽癌高分化癌细胞株。但他并未止步于此,而是在此基础与各单位开展广泛的合作,从与肿瘤医院合作中一步步地摸清了鼻咽癌的发病机理,并开发出免疫酶法来快速简便地进行筛查。

同时,他还与广西各级政府合作建立了国际上第一个鼻咽癌前瞻性的现场研究工作,率领团队在艰苦的条件下开展血清学普查工作,筛查出一大批早期病人,显着地提高了鼻咽癌病人地生存率。

此后,曾毅并没有满足于现场研究的成功,而是不断呼吁医院将鼻咽癌筛查作为常规检测,推动了鼻咽癌的全民防治。

1980年,曾毅(左二)陪同美国华盛顿大学微生物系主任、免疫学家G. peason教授及夫人访问苍梧县鼻咽癌现场

曾毅的研究完美地诠释了“学科交叉”的优越性,从基础研究到应用研究,从科学上的发展到政策上的进步,他充分发挥了我国“集中力量办大事”的优势,通过多学科交叉,系统性地解决了鼻咽癌在我国南部高发病率,高死亡率的问题,把文章写在了祖国的大地上。

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