ESMO Open:NSCLC免疫治疗:新治疗、新次序

2017-08-07 佚名 肿瘤资讯

免疫检点抑制剂已经或正在改变晚期NSCLC治疗模式。2017年7月29日发表在BMJ子刊ESMO Open文章盘点了checkpoint抑制剂在NSCLC关键研究数据,分析如何根据PD-L1表达选择免疫治疗的药物。

免疫检点抑制剂已经或正在改变晚期NSCLC治疗模式。2017年7月29日发表在BMJ子刊ESMO Open文章盘点了checkpoint抑制剂在NSCLC关键研究数据,分析如何根据PD-L1表达选择免疫治疗的药物。

晚期NSCLC预后差,保守治疗中位OS4~5个月,1年生存率10%。治疗虽在进步,但驱动基因阴性晚期NSCLC,化疗中位PFS 6个月左右,中位OS不超过15个月。EGFR或ALK驱动阳性者,TKIs有效率超过50%,PFS接近化疗2倍。一线含铂化疗或靶向治疗进展后,二线培美曲塞、多西他赛或厄洛替尼PFS2~3个月,中位OS约8个月。

细胞癌变伴随突变基因的积累,肿瘤细胞获得永生和不限制的增值。肿瘤不同突变负荷不同,高突变负荷导致高免疫原性。与黑色瘤类似,肺鳞癌和非鳞NSCLC肿瘤突变负荷非常高,使NSCLC成为免疫治疗首批研究的肿瘤。

免疫系统可识别并清除肿瘤细胞,但肿瘤会出现免疫逃避。免疫递呈细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞之间相互作用机制复杂,目前最重要的是淋巴细胞膜受体PD-1及其配体PD-L1或PD-L2,PD-1与PD-L1/2结合抑制淋巴细胞并促进凋亡。免疫检查点抑制剂激活淋巴细胞杀伤肿瘤细胞,且较化疗耐受性更高。

二线治疗:Ⅰ/Ⅱ期数据

PD-1抑制剂纳武单抗,第一个批准二线治疗NSCLC的免疫检查点抑制剂。Ⅰb期Checkmat003纳入既往多线治疗129例NSCLC,1、3 或10mg/kg纳武单抗每2周一次,不区分组织学类型,中位OS9.9个月,1年生存率42%,ORR17%。耐受性好,3~4级毒性发生率14%。该试验点燃肺癌免疫治疗研究的热情。

Ⅱ期Checkmat063纳入经治肺鳞癌117例,3mg/kg纳武单抗。1年生存率40.8%,中位OS8.2个月,ORR14.5%。3~4毒性发生率17%。PD-L1表达超过5%患者有更高ORR(24%对比14%)。

PD-1抑制剂派姆单抗。大型Ⅰb期Keynote001纳入晚期NSCLC495例(80%既往接受治疗),2或10mg/kg每3周一次或10mg/kg每2周一次派姆单抗。中位OS12个月(初治组16.2个月,经治组9.3个月),ORR19.4%。ORR与PD-L1表达显著相关(PD-L1<1%为8.1%,PD-L1表达1%~24%为12.9%,PD-L1表达25%~49%为19.4%,PD-L1表达50%~74%为45.4%,PD-L1表达≥75%为75%)。PD-L1表达与生存期延长相关,PD-L1<1%中位OS9个月,PD-L11%~49%和≥50%中位OS未达到。

PD-L1抑制剂Atezolizumab(Atezo)。剂量爬坡Ⅰa期试验纳入88例(11%为初治),ORR23%,中位OS16个月。肿瘤细胞或肿瘤浸润细胞PD-L1表达≥50%ORR明显增加(48%对比16%),OS更长(18个月对比16个月)。Atezo耐受性较好,3~4级毒性发生率11%。

PD-L1抑制剂Avelumab。大样本Ⅰb期试验纳入经治患者184例,10mg/kg 的Avelumab 每2周一次。ORR13.6%,mOS8.4,1年生存率37%。PD-L1表达≥1%定义为阳性。PD-L1阳性ORR提高(15.6%对比10%),OS延长(8.9个月对比4.6个月)。3~4级毒性发生率12.5%。

PD-L1抑制剂Durvalumab。剂量爬坡研究中纳入228例(12%为初治)。ORR16%(经治组15%)。PD-L1阴性mOS8.9个月,PD-L1表达阳性mOS未达到。ORR与PD-LI表达相关(阳性和阴性ORR 27%对比5%)。3~4级毒性发生率8%。

二线治疗:随机对照研究

CheckMate017纳武单抗对比多西他赛二线治疗肺鳞癌。纳入272例,纳武单抗组ORR明显提高(20%对比9%,P=0.008),PFS(3.5个月对比2.8个月,HR0.62,p<0.001),OS(9.2个月对比6个月,HR0.59,p<0.001)。纳武单抗耐受性高于多西他赛,因毒性治疗中断发生率纳武单抗组更低(3%对比10%),多西组骨髓毒性达30%,纳武单抗组仅为1~2%。治疗相关死亡多西组3例而纳武单抗组0例。

CheckMate057纳武单抗对比多西他赛二线治疗非鳞NSCLC。纳入582例,纳武单抗组明显提高有效率(19%对比12%,P=0.02),且耐受好治疗中断发生率低(5%对比15%),但PFS无获益,部分原因为假性进展。中位OS(12.2个月对比9.4个月,HR0.72,p<0.001)。

回顾性分析两项研究PD-L1表达可作为预测因素,阳性者ORR和OS更好,但肺鳞中,PD-L1表达与临床ORR、PFS和OS获益无关。

IIb/III期KeyNote010派姆单抗对比多西他赛二线治疗PD-L1表达≥1%晚期NSCLC。纳入1034例,1:1:1随机分入派姆单抗2mg/Kg剂量组、10mg/Kg剂量组和多西组。派姆单抗显著提高mOS(2mg/Kg组对比多西组10.4个月对比8个月,HR0.71; 10mg/Kg组对比多西组12.7个月对比8个月,HR0.61)。ORR提高(派姆单抗组和多西组18%对比9%)。PD-L1表达≥50%派姆单抗获益更显著(HR0.50)。派姆单抗2mg/Kg、10mg/Kg和多西组严重毒性发生率13%、16%和35%。

Ⅱ期POPLAR试验Atezo对比多西他赛二线治疗NSCLC。纳入287例,Atezo显著提高OS(12.6个月对比9.7个月),但2组ORR类似均为15%。OAK研究Atezo二线治疗NSCLC,未区分组织学类型和PD-L1表达,但根据PD-L1表达分层。前期分析850例,Atezo显著提高OS(13.8个月对比9.6个月,HR0.73),ORR未提高(14%对比13%)。分层分析,PD-L1表达≥50%或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1≥10%,降低死亡风险下降59%,中位OS20.5个月对比8.9个月(HR0.41)。但在PD-L1阴性中,Atezo组生存显著获益(12.6个月对比8.9个月,HR0.75)。

PD-1抑制剂增强各器官、系统淋巴细胞功能,而PD-L1抑制剂仅刺激肿瘤微环境中淋巴细胞,尽管理论上PD-L1抑制剂毒性应该低一些,但Atezo毒性谱与既往报道PD-1抑制剂类似。另外,PD-L1抑制剂第一次在PD-L1表达阴性患者中表现出生存获益,可能与测方法有关。Atezo试验中使用SP142单抗较其他抗体敏感性低。所有随机研究在鳞癌和非鳞癌中均看到OS显著获益。

一线治疗

目前一线Ⅲ期随机研究均纳入PD-L1阳性患者。CheckMate026和KeyNote024研究主要区别是PD-L1阳性阈值不同,但均排除EGFR或ALK阳性。

CheckMate026纳武单抗对比含铂化疗一线治疗。纳入541例,纳入患者PD-L1≥1%。首要研究终点PD-L1≥5%的PFS。纳武单抗组PFS较化疗缩短(4.2个月对比5.9个月,HR1.15),PD-L1≥5%纳武单抗和化疗组中位OS14.4个月和13.2个月(HR1.02),ORR 26.1%对比33.5%。即使在PD-L1≥50%亚组纳武单抗较化疗PFS和OS也无明显延长。

KeyNote024试验结果相反,PD-L1≥50%派姆单抗较化疗显著改善临床结局。PD-L1≥50%发生率30.2%。纳入305例,派姆单抗显著延长PFS(10.3个月对比6个月,HR0.50),ORR45%对比28%。该结果改变临床实践,下图为免疫治疗出现后晚期NSCLC治疗策略。

一线免疫治疗发展方向

一线免疫治疗发展方向有两个,免疫检查点抑制剂联合化疗,或者免疫药物间的联合。PD-L1低表达NSCLC,免疫治疗联合化疗的研究正在进行。Ⅱ期研究纳入患者123例,随机接受培美曲塞/卡铂联合或不联合派姆单抗。两组化疗4周期后培美曲塞维持治疗,派姆单抗持续治疗24个月。首要终点ORR。较单纯化疗,派姆单抗联合化疗将ORR从29%提高至55%,疾病进展风险下降47%(13个月对比8.9个月,P=0.01)。PD-L1<1%亚组,联合派姆单抗ORR从13%提高至57%。最常见毒性联合组较化疗组:乏力(64%对比40%),恶心(58%对比44%),贫血(32%对比53%),恶心(25%对比18%),腹泻(20%对比10%),治疗中断发生率10%对比13%。化疗联合PD-1或PD-L1抑制剂Ⅲ期研究正进行,FDA已批准联合治疗模式,但还未被Ⅲ期研究确认。

大样本Ⅰ期研究评价一线治疗纳武单抗联合伊匹木单抗,纳入77例,ORR43%,纳武单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg每12周一次组PFS8.1个月,纳武单抗3mg/kg+ 伊匹木单抗1mg/kg每6周一次组PFS3.9个月。82%出现治疗毒性,3级以上毒性超过三分之一。CTLA-4联合PD-1或PD-L1抑制剂方式进入临床收受限,治疗成本高,联合治疗必须超过标准治疗,且毒性较大。

PD-L1价值

理论上PD-L1表达是免疫检查点抑制剂的预测因素。Meta分析PD-L1阳性ORR增加2~3倍且OS延长。一线单药免疫治疗要求PD-L1表达≥50%且EGFR 、ALK阴性。二线治疗除派姆单抗外(PD-L1≥1%),其他药物对PD-L1表达无要求,但因治疗成本较高,选择PD-L1阳性患者可改善成本-效益比。PD-L1阴性约10%患者从纳武单抗治疗中获益,中位OS与化疗类似。

总结

免疫治疗改变NSCLC的治疗,已成为二线治疗和部分患者一线治疗的选择,未来方向是超越化疗,扩大获益人群。

原始出处:
Pedro Nazareth Aguiar, Ramon Andrade De Mello, Carmelia Maria Noia Barreto, et al.Immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer: emerging sequencing for new treatment targets.ESMO Open. DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000200 Published 29 July 2017

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