盘点：膀胱疾病研究

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Cancer Gene Therapy：UNC5B能够介导膀胱癌细胞的G2/M期阻滞 

在许多类型的癌症中，UNC5B是一个已知的肿瘤抑制基因。作为一个跨膜蛋白，UNC5B同样能够以P53依赖的方式诱导细胞凋亡。

最近，有研究人员在膀胱癌细胞中，通过质谱分析和生物信息学分析，阐释了UNC5B能够通过G2/M细胞周期阻滞来抑制细胞增殖。另外，通过与CDC14A和P53的结合，UNC5B能够在Ser-315位点对P53蛋白进行去磷酸化。该去磷酸化过程能够通过减少细胞周期蛋白B1的表达和增加p-CDK21的表达促进G2/M细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤的增殖。体外试验中，CDC14A敲除能够抑制UNC5B诱导的G2/M细胞周期阻滞，并消除体内试验中UNC5B对肿瘤增殖的抑制作用。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了UNC5B介导的细胞周期阻滞可能是膀胱癌治疗的潜在方法。

【2】Eur Urol：深度学习预测肌层浸润膀胱癌分子亚型 

肌层浸润膀胱癌（MIBC）是第二大常见的泌尿生殖系恶性肿瘤，并且与具有高的发病率和死亡率。近期研究人员鉴定了MIBC的分子亚型，这具有重要的临床应用。

最近，有研究人员尝试利用深度学习的方法，利用传统的组织病理形态学，来预测MIBC患者的分子亚型。研究包括了2个MIBC患者群体，分别包括407名患者和16名患者，总共产生423个肿瘤组织的数码切片成像，并用于训练和验证，从而测试深度学系算法对分子亚型的预测情况。研究发现，他们建立的深度学系模型在预测MIBC患者的分子亚型中具有很好的表现，这些患者的切片为苏木精和伊红（HE）染色切片，其结果跟病理专家相比相当或者更好。通过使用不同的可视化技术，研究人员还鉴定了与他们的模型最相关的组织病理学特性。

最后，研究人员指出，深度学系能够单从HE切片用于预测重要的MIBC患者分子特性，这对改善疾病的临床治疗方面具有重要意义。

【3】Cell Death & Disease：膀胱癌中氧化亚铜纳米粒子能够激活活性氧诱导的细胞凋亡 

顺铂化疗是晚期膀胱癌的一线治疗方法。然而，超过50%的患者不适合进行顺铂化疗，因此开发新的治疗药物非常迫切。氧化亚铜纳米粒子（CONPs）是一种新的纳米治疗药物，在许多类型的癌症治疗中均证实是有效的。

最近，有研究人员发现，CONPs对不同的膀胱癌细胞系（T24、J82、5637和UMUC3）具有剂量依赖和时间依赖的抑制作用，且对非癌上皮细胞（SVHUCs）具有轻度的抑制作用。CONPs能够引起膀胱癌细胞中的细胞周期阻滞和细胞凋亡。研究人员进一步阐释了CONP诱导的细胞毒性机制为细胞凋亡，通过活性氧激活ERK信号途径和自噬引起。更多的是，CONPs对膀胱癌的细胞毒性影响在原位异种移植和皮下裸鼠模型中均得到了证实，表明了CONPs能够显著的抑制体内膀胱癌的生长。进一步的药物组合试验表明，CONPs与顺铂和吉西他滨在体外具有协同作用。研究人员还进一步证明了CONPs能够增强吉西他滨体内抗肿瘤活性且不加重副作用，表明了CONPs与吉西他滨可以组合用于膀胱内化疗。

最后，研究人员指出，他们的预临床数据表面CONPs是很有前景的膀胱癌纳米药物，并且为CONPs和吉西他滨组合在膀胱内膀胱癌治疗提供了新的认识。

【4】Sci Rep：SOX2-IGF2信号在膀胱癌侵袭中的关键作用 

干细胞因子SOX2、OCT4、KLF4和MYC诱导的信号途径不仅介导分化细胞多能性的重编程，同时与肿瘤恶性程度有关。

最近，有研究人员发现膀胱癌中，SOX2的表达预示者不良的无复发生存，并且与晚期病理等级相关。SOX2的沉默能够减弱膀胱癌细胞的生长，而其表达能够促进癌细胞的生存和增殖。在低血清应激下，SOX2的表达能够促进AKT的磷酸化和膀胱癌细胞的球体形成能力。另外，AKT磷酸化的药物抑制（MK2006）能够进一步的抑制SOX2介导的膀胱癌细胞球体的形成。基因表达分析表明SOX2的表达能够诱导IGF2的表达，而Sox2沉默则抑制IGF2的表达。更多的是，敲除IGF2和IGF1R能够减弱膀胱癌细胞的生长。最后，使用linsitinib抑制IGF1R同样也能够抑制低血清应激下SOX2介导的膀胱癌球体的形成。

最后，研究人员指出，他们的发现表明了SOX2-IGF2信号途径能够影响膀胱癌细胞生长的侵袭性。该信号途径可作为一个很有前景的生物标记和膀胱癌治疗靶标。

【5】Nat Commun：上皮可塑性可在人和鼠膀胱癌中产生多系表型 

肿瘤异质性在癌症中很常见，然而，最近的研究使用单基因的表达特征来区分膀胱癌的不同亚型。这样的区分过程假设了一个主要的转录组特征足以预测进展动力学、患者生存和治疗响应。

最近，有研究人员假设这种静态分类忽略了肿瘤内的异质性和疾病发展过程中的细胞可塑性能力。研究人员通过对小鼠和人类膀胱癌模式系统的单细胞转录组分析表明，多系亚型肿瘤细胞不仅在转录水平上聚类在一起，而且可以维持伴随基因的表达，且至少有1种mRNA亚型。功能研究阐释了肿瘤起始和细胞可塑性可来自多个谱系亚型。最后，研究人员指出，他们的数据表明了谱系可塑性可能是肿瘤固有异质性的的原因之一，因此，对膀胱癌的分类和治疗是具有临床应用意义的。