造血干细胞移植患者的重症监护：常见并发症及其管理

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

造血干细胞移植的管理已取得显著进展，但患者仍是可能入住ICU的最脆弱患者群体之一。《World Journal of Critical Care Medicine》近日发表综述，阐述了造血干细胞移植患者重症监护中的常见并发症与及其管理。

摘要

本综述综合了关于造血干细胞移植（HSCT）后重症监护并发症的现有证据，并评估了改善这一复杂人群预后的管理策略。作者对 MEDLINE/PubMed 数据库进行了全面文献检索，检索时间为 2014 年 1 月至 2024 年 12 月，重点关注 HSCT 受者的重症监护并发症、预后因素和治疗方法。在专科中心，HSCT 受者的重症监护病房（ICU）入住率为 8.8% 至 40%，当代 30 天生存率可达 57.7%。

呼吸衰竭是入住 ICU 的主要原因。骨髓移植肺损伤预防评分对急性呼吸窘迫综合征的发生具有强大的预测准确性。新的治疗方法显示出前景，包括吸入性氨甲环酸方案治疗弥漫性肺泡出血，在队列研究中显示出有希望的止血率，但缺乏随机对照试验数据。对于激素难治性移植物抗宿主病（GVHD），JAK 抑制剂与现有最佳疗法相比，获得了更高的缓解率。

西奈山急性 GVHD 国际联盟算法提供了经过验证的基于生物标志物的预后预测。移植后环磷酰胺可降低急性 GVHD 的发生率，而补体抑制可改善移植相关血栓性微血管病的预后。使用经过验证的评分系统进行早期识别，并将标准 ICU 方案与专业的 HSCT 专业知识相结合，对于优化预后至关重要。

尽管取得了进展，但对于许多并发症的最佳管理策略仍存在显著的知识空白，大多数证据来源于回顾性队列研究。

核心提示

造血干细胞移植受者的重症监护管理已经从历史上的不良预后，发展到当代专科中心 ICU 的30 天生存率接近 60%。呼吸衰竭仍是需要 ICU 支持的主要并发症。整合经过验证的预后工具（包括西奈山急性 GVHD 国际联盟算法概率）、靶向治疗和早期干预策略，是当前优化这一脆弱人群预后的标准治疗方法。

引言

造血干细胞移植（HSCT）是治疗多种恶性和非恶性血液系统疾病的关键手段，全球每年进行超过 50000 例移植手术，且 70 岁以上患者的应用日益增多。尽管移植技术、预处理方案和支持治疗取得了显著进展，但 HSCT 仍是一种高风险手术，伴随着显著的发病率和死亡率。近期真实世界数据显示，HSCT 合并症指数评分 ≥ 4 可独立预测 ICU 入住率和总生存率降低。根据移植类型和中心特定因素，相当比例（8.8% 至 40%）的患者在围移植期需要入住 ICU。时间趋势分析显示，尽管接受移植的患者年龄逐年增加 1.64 岁，但 ICU 使用率稳定在 23% 左右。

过去二十年，HSCT 重症监护领域发生了巨大变化。1996 年的历史数据显示，需要机械通气的患者 ICU 死亡率接近 80% 至 90%，预后极差。这些结果导致人们对 HSCT 受者的 ICU 治疗普遍持悲观态度，并促使许多中心采取限制性 ICU 收治政策。然而，当代研究显示生存率显著提高。近期多中心分析报告，总体 30 天生存率为 57.7%，在采用包括第 1 至 3 天动态序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分在内的先进预后评分系统的队列中，住院生存率超过 60%。

多种因素促成了这种预后的范式转变。减低强度预处理方案的应用增加降低了早期治疗相关死亡率，同时将移植资格扩大到年龄更大、合并症更多的患者。然而，清髓性预处理联合全身放疗仍然是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生的重要预测因素。抗微生物预防和治疗的进步显著降低了危及生命的感染发生率，特别是巨细胞病毒（CMV）肺炎，尽管出现了耐药突变，但来特莫韦预防仍能减少临床显著的 CMV 感染。对移植特异性并发症认识的加深促进了早期识别和针对性干预。图 1 总结了 HSCT 重症监护的当代概况，包括流行病学结局、并发症的时间模式和新兴的治疗进展。

本综述旨在整合 HSCT 后重症监护并发症的现有证据。作者对 MEDLINE/PubMed、EMBASE 和 Cochrane 数据库进行了全面文献检索，时间跨度为 2014 年 1 月至 2024 年 12 月。检索词包括“造血干细胞移植”、“骨髓移植”、“重症监护病房”、“重症监护”、“呼吸衰竭”、“脓毒症”、“移植物抗宿主病”和特定并发症的组合。作者纳入了报告需要重症监护支持的成人和儿童 HSCT 受者的英文文献。优先考虑多中心研究、随机对照试验、系统评价和大型队列研究。病例报告仅在描述新颖治疗方法时纳入。排除标准包括非英文出版物、仅摘要出版物以及仅关注门诊管理的研究。选择叙述性综述方法是为了全面概述这一不断发展的领域，而不是进行系统的定量分析。

预后因素与结局预测

预后评分系统

由于移植特异性因素、危重疾病严重程度和个体患者特征之间复杂的相互作用以及异质性结局，对危重 HSCT 受者进行准确的预后判断仍然具有挑战性。SOFA 评分在 HSCT 受者中显示出优于其他评分系统的判别能力，并在连续患者队列中得到验证。第 1 至 3 天的动态 SOFA 评分预测死亡率的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为 0.765，优于 APACHE II（AUROC 0.722），并且在当代队列中出人意料地优于异基因干细胞移植后重症监护预后指数（PICAT）（AUROC 0.5687）。

PICAT 是第一个在多个中心得到验证的移植特异性 ICU 预后工具。PICAT 结合了移植特异性因素，包括移植后时间、GVHD 状态（III-IV 级增加额外分值）、血小板计数 < 50,000/μL、胆红素 > 2 mg/dL 和器官功能障碍，将患者分为三个风险组，低、中、高危组的住院死亡率分别为 34%、61% 和 91%。然而，PICAT 需要 15 个变量的复杂性以及对移植特异性数据的要求限制了其广泛应用，只有 41% 的中心常规使用该工具。

西奈山急性 GVHD 国际联盟（MAGIC）已经开发并验证了基于生物标志物的预后工具，显著增强了风险分层。MAGIC 算法概率（MAP）来源于两种血清生物标志物[致瘤性抑制因子 2（ST2）和再生胰岛衍生蛋白 3a（REG3a）]，可测量 GVHD 期间胃肠道隐窝的损伤，并能高精度预测非复发死亡率。最近的验证研究表明，MAP 比单独的临床评估更能预测治疗反应和长期结局，并且能够在治疗应答者和非应答者中识别出不同的风险组。

风险分层的生物标志物

多种具有直接临床应用价值的生物标志物已成为临床评分系统在危重 HSCT 受者风险分层中的潜在有用辅助手段。MAGIC 生物标志物 ST2 和 REG3a 显示出特别的前景，其组合产生的 6 个月非复发死亡率估计概率始终优于单独的临床参数。在治疗开始时测量时，这些生物标志物将患者分为不同风险组，其结局差异显著，治疗后 MAP 的动态变化也验证了其作为应答生物标志物的价值。

降钙素原虽然主要用于感染诊断，但当其水平升高 > 2 ng/mL 时，尤其在怀疑细菌性脓毒症的患者中，显示其也具有预后价值，水平 > 10 ng/mL 提示死亡率显著增加。72 小时时降钙素原下降 > 80% 对生存的阳性预测值为 89%。铁蛋白水平提供重要的预后信息，特别是在占危重 HSCT 受者 15% 至 30% 的过度炎症综合征患者中。

ICU入住的流行病学和风险因素

发生率和时间模式

HSCT 后 ICU 入住率因移植类型、预处理强度和机构实践而有很大差异。近期多中心研究报告，所有 HSCT 受者的 ICU 入住率为 8.8% 至 20%，其中异基因移植受者（16% - 30%）的入住率显著高于自体移植受者（3.3% - 8%）。表 1 总结了 HSCT 后 ICU 入住的流行病学、时间模式、主要指征、器官支持和生存结局。尽管患者群体逐渐老龄化，这些比率在过去十年中保持相对稳定，表明尽管通过加强患者选择和 ICU 前管理方案提高了生存率，但发生危重症的根本风险仍然存在。

ICU 入住的时间分布与移植恢复和免疫重建阶段相关。早期入院（第 0-30 天）主要与预处理方案毒性有关，包括中位发生时间为 21 天的肝窦阻塞综合征、植入综合征以及在重度中性粒细胞减少期间的早期感染并发症。中期（第 31-100 天）的特点是随着免疫重建和急性 GVHD 的发生而出现的感染性并发症。晚期（> 100 天）入院通常与慢性 GVHD 并发症、机会性感染和晚期器官毒性相关。

呼吸系统并发症

表2 概述了造血干细胞移植（HSCT）受者需要重症监护室（ICU）支持的主要并发症，包括呼吸系统、感染性和全身性并发症，并列举了其发生率、发生时间、诊断标准、管理方法及死亡率。

急性呼吸衰竭和 ARDS

呼吸衰竭是 HSCT 后入住 ICU 的主要指征，影响 40% 至 70% 的危重移植受者。ARDS 影响超过 15% 的异基因 HSCT 受者。骨髓移植肺损伤预防评分（LIPS-BMT）包含 22 个变量，对 ARDS 发展的预测准确性（AUROC）为 0.85，对需要机械通气的预测准确性为 0.87。HSCT 患者 ARDS 的发病机制与经典 ARDS 不同，涉及预处理方案引起的直接肺损伤、免疫介导的炎症和感染性触发因素。

特发性肺炎综合征

特发性肺炎综合征（IPS）是一种独特的非感染性肺损伤形式，其特征为在经过全面微生物学评估后未发现病原体的情况下出现广泛肺泡损伤。IPS 在异基因 HSCT 后 120 天内的发生率为 3.7%，中位发病时间为移植后 19 天。其发病机制涉及预处理方案毒性与同种反应性 T 细胞反应之间通过肿瘤坏死因子-α 通路介导的复杂相互作用。

IPS 的当代管理随着既定和新兴治疗方法的发展而演变。大剂量皮质类固醇（甲泼尼龙 2 mg/kg/天）仍然是一线疗法，但历史上的应答率仅限于 15% 至 30%。依那西普（可溶性 TNF 受体融合蛋白）在多中心研究中显示出显著疗效。早期的单臂研究显示，与皮质类固醇联合使用时，中位 7 天快速应答，第 28 天生存率为 73%。随后的一项随机、双盲、安慰剂对照试验（BMT CTN 0403）比较了皮质类固醇联合依那西普与安慰剂，因入组缓慢而提前终止，但显示出改善结局的趋势。回顾性比较研究显示，与单用皮质类固醇相比，依那西普联合皮质类固醇显著提高了生存率，28 天生存率分别为 88.2% 和 36.4%，2 年生存率分别为 18% 和 9.1%。儿科研究（ASCT0521）显示，依那西普治疗的总有效率为 71%。

JAK 抑制剂，特别是芦可替尼，是 IPS 有前景的新兴疗法，但目前的证据仅限于小型队列，需要在更大规模的研究中进行验证。芦可替尼与皮质类固醇的联合治疗在有限的病例系列中显示出令人鼓舞的结果，其作用靶点为 IPS 发病机制中的关键炎症通路。

弥漫性肺泡出血

弥漫性肺泡出血（DAH）是 HSCT 的一种严重肺部并发症，发生率为 3% 至 10%。近期多中心研究加深了对 DAH 风险因素和管理策略的理解。与外周血或骨髓移植物相比，脐带血移植的 DAH 风险显著更高，而中性粒细胞或血小板延迟植入是所有移植物来源的主要风险因素。DAH 通常发生在移植后中位 30 天，常与中性粒细胞植入同时发生。

当代管理已从多中心研究中获得证据，表明在某些队列中，全身性皮质类固醇可能与更差的结局相关。吸入性止血方案已成为有前景的替代疗法。一种标准化的两步方案采用吸入氨甲环酸（250-500 mg，每 6 小时一次，通过雾化器），作为一线治疗，可使 48% 的病例停止肺出血。对于无应答者，加入吸入性重组活化因子 VII（35-50 μg/kg/剂）可使另外 41% 的患者实现止血。在儿科队列中，吸入氨甲环酸实现了 95% 的止血率，未记录到重大不良事件。一项关于管理策略的系统评价强调了需要进行随机对照试验以确定最佳治疗方案。这些方法需要仔细监测血栓并发症，尽管目前的研究报告血栓事件并未增加。

感染性并发症

中性粒细胞减少性脓毒症和脓毒性休克

感染性并发症是 HSCT 受者入住 ICU 和死亡的主要原因，反映了移植过程固有的深度免疫抑制。中性粒细胞减少性脓毒症影响高达 50% 的 HSCT 受者，并伴有显著的死亡率。德国血液学和医学肿瘤学学会的当代国际指南提供了基于证据的管理建议。其发病机制涉及中性粒细胞介导的细菌清除丧失以及预处理方案引起的粘膜屏障破坏。

当代管理强调在识别脓毒症后 1 小时内立即开始经验性抗微生物治疗，可显著降低死亡率。一线治疗通常包括抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素，其中哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南是首选药物。荟萃分析显示，在菌血症的中性粒细胞减少症患者中，联合氨基糖苷类药物治疗会增加肾毒性而不提高疗效，但回顾性研究表明，在严重脓毒症和脓毒性休克中联合治疗可能有潜在获益。中性粒细胞减少性脓毒性休克的管理遵循标准的脓毒症集束化治疗，并针对免疫受损宿主进行修改，包括积极的液体复苏以达到平均动脉压 ≥ 65 mmHg，以及将去甲肾上腺素作为一线血管加压药。

已开发出多种预后评分系统用于风险分层。癌症支持治疗多国协会风险指数和稳定型发热性中性粒细胞减少症临床指数有助于将患者分为高危和低危组。快速 SOFA 评分对中性粒细胞减少症患者死亡率预测的敏感性较低（0.51-0.60），但特异性较高（0.72-0.83），而 SIRS 标准敏感性高（0.86-0.88）但特异性差（0.25-0.29）。

非感染性全身并发症

移植物抗宿主病（GVHD）

急性 GVHD 影响 32% 至 60% 的异基因 HSCT 受者，II-IV 级发生率为 39%，严重GVHD是入住 ICU 的主要原因。MAGIC 联盟已经建立了标准化的诊断和分期标准，提高了各中心之间的一致性。其发病机制涉及供体 T 细胞识别受者组织抗原，导致多器官炎症，主要影响皮肤、胃肠道和肝脏。

MAGIC 算法结合生物标志物 ST2 和 REG3a 生成概率评分（MAP），与单独的临床评估相比，能更好地预测非复发死亡率和治疗反应。最近的研究表明，在治疗开始时和动态治疗过程中测量的 MAP 提供了更优的预后判断，能够在首次和二线治疗中识别出结局显著不同的风险组。结合生物标志物与临床参数的 MAGIC 复合应答进一步增强了结局预测能力。

一线治疗包括大剂量皮质类固醇，但应答率并不理想。皮质类固醇难治性急性 GVHD 预后不良。JAK 抑制剂，特别是芦可替尼，在临床试验（REACH2 和 REACH3）中显示出与现有最佳疗法相比改善的应答率，目前是二线治疗的标准。然而与其它疗法相比，芦可替尼更高的第 28 天应答率和生存率仅见于 MAP 评分低的患者，凸显了生物标志物指导治疗的重要性。

肝窦阻塞综合征

肝窦阻塞综合征（SOS）也称为静脉闭塞性疾病，是一种可能危及生命的并发症，影响 5% 至 60% 的 HSCT 受者，发生率因预处理强度而异。儿童（20%-30%）的发生率高于成人。其发病机制涉及预处理方案对肝窦内皮细胞的毒性损伤，导致肝窦阻塞和门静脉高压。

临床表现通常在移植后 21 天内出现，但也有晚发病例。经典三联征包括痛性肝肿大、体重增加和高胆红素血症。诊断依赖于临床标准，2023 年欧洲血液与骨髓移植学会的细化标准提高了诊断准确性。去纤苷是唯一获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗严重 SOS 的药物，在临床试验中显示出改善的生存率。支持治疗侧重于谨慎的液体管理和处理门静脉高压的并发症。

移植相关血栓性微血管病

移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）影响 10% 至 40% 的异基因 HSCT 受者，随着自动化筛查提高了检出率，其认识日益增加。其发病机制涉及补体失调和内皮损伤，导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和器官功能障碍。临床表现包括急性肾损伤、高血压和神经系统症状。

诊断需要结合实验室检查结果与器官功能障碍的临床证据。已提出多种诊断标准，但缺乏共识使得诊断复杂化。管理重点是处理诱发因素和提供器官支持。停用或减少钙调神经磷酸酶抑制剂的剂量是一项关键干预措施，但这必须与 GVHD 风险相平衡。使用依库珠单抗进行补体抑制在近期研究中显示出前景，特别是在儿科队列中，适当剂量可实现 88% 的完全缓解。

当代进展与未来方向

HSCT 重症监护领域正随着移植技术和新型治疗方法的发展而快速演变。移植后环磷酰胺已成为一种有效的 GVHD 预防策略，显示出降低急性 GVHD 发生率的效果，但仍需要仔细监测延迟植入。

细胞疗法创新

间充质基质细胞（MSC）在治疗激素难治性 GVHD 方面显示出巨大潜力。多项研究表明，在激素难治性急性 GVHD 中，总体应答率为 40% 至 72%，约 30% 至 50% 的患者获得完全缓解。一项针对 86 例 III-IV 级激素难治性急性 GVHD 患者使用脐带来源 MSC 治疗的最新研究显示，第 28 天的总体应答率为 52.3%，其中 27.9% 达到完全缓解。长期随访研究报告了持续的安全性，在最近一项使用诱导多能干细胞来源 MSC 的试验中，2 年生存率为 60%。荟萃分析证实了可接受的安全性，感染或复发率没有增加。

FDA 现已批准至少七种CAR-T 细胞产品用于治疗血液系统恶性肿瘤，扩大了复发/难治性恶性肿瘤的治疗选择，但它们本身具有细胞因子释放综合征和神经毒性的风险，需要 ICU 管理。

调节性 T 细胞疗法用于 GVHD 的预防和治疗正处于研究阶段，早期研究显示，在单倍体相合移植中预防性使用时，急性 GVHD 的发生率可降至 10% 以下。这些细胞疗法代表了管理移植并发症的范式转变。

人工智能与精准医疗

将人工智能和机器学习整合到 HSCT 重症监护中代表了一项变革性的发展。用于预测 ARDS 发展的预测模型，如 LIPS-BMT，能够实现主动干预。结合转录组数据的机器学习算法可以识别出特定并发症高风险的个体，从而实现针对性的预防策略。使用连续生理监测与人工智能分析相结合进行实时风险分层，可能有助于更早地识别临床恶化。

局限性

本叙述性综述存在若干局限性。证据基础主要由回顾性队列研究组成，存在固有的选择偏倚和中心间的异质性。在该人群中缺乏随机对照试验反映了在危重 HSCT 受者中进行此类研究的伦理和实践挑战。各机构的管理方法差异很大，限制了结局数据的普适性。此外，移植技术和支持治疗的快速演变意味着历史比较可能无法反映当前的实践。这一患者群体的复杂性，存在多种并发并发症和干预措施，使得难以分离特定治疗方法的影响。未来的前瞻性多中心研究对于验证新兴疗法和建立标准化管理方案是必要的。

结论

HSCT 受者的重症监护管理已经从历史上的不良预后发展到当代的生存率，证明在适当选择的患者中进行积极的姑息治疗是合理的。流行病学反映了移植实践的持续变化，呼吸衰竭仍然是入住 ICU 的主要指征。使用经过验证的工具（包括 MAGIC 算法概率）早期识别并发症并及时启动支持治疗至关重要。将标准 ICU 方案与移植特异性考量相结合已改善了预后。新的治疗方法，包括用于 IPS 的依那西普、用于 DAH 的吸入性止血疗法以及用于 GVHD 的细胞疗法，为进一步改善预后带来了希望，尽管许多疗法仍需在更大规模的研究中进行验证。一些关键的研究重点随之出现，包括开发移植特异性预后工具、针对特定并发症的比较有效性研究，以及关注 ICU 幸存者的生活质量研究。未来在于在新技术和精准医疗方法的支持下，持续整合移植免疫生物学与重症监护医学。

参考文献

World J Crit Care Med . 2026 Mar 9;15(1):113235. doi: 10.5492/wjccm.v15.i1.113235.