不止口腔溃疡，「白塞病」累及多个器官，用药盘点来了

白塞病（Behcet syndrome，BD）是一种反复发作的累及口、眼、生殖器和皮肤为特征的慢性炎症反应疾病，属于系统性免疫疾病血管炎的一种。本病目前尚无公认的有效根治方法。多种药物均可能有效，但停药后易复发。治疗的目的在于控制现有症状、防治重要脏器损害、减缓疾病进展。治疗方案依据临床表现不同而采取不同的方案。

1、一般治疗

建议患者保持口腔卫生，平时不宜进食过硬或温度过高的食物，以免损伤口腔黏膜，避免进食刺激性食物。发生口腔或生殖器溃疡时，建议伤口护理，避免继发细菌感染。

口腔、外阴溃疡者局部糖皮质激素治疗有助于改善皮肤黏膜病变的严重程度和持续时间，适用于复发不频繁、症状较轻、无需持续性系统治疗者。玻璃体内注射曲安奈德、激素缓释剂有助于眼部的炎症控制。

非甾体类抗炎药( NSAIDS)

作用：用于治疗口腔、生殖器溃疡及皮肤病变。

用法：剂量为25-50mg/次，每日3次。

注意事项：妊娠妇女禁用，可导致胎儿畸形，另外有引起神经轴索变性的不良反应。

氨苯砜

作用：具有抑菌及免疫抑制的作用，抑制中性粒细胞趋化。用于治疗口腔溃疡、生殖器溃疡、假性毛囊炎、结节红斑。

用法：常用剂量100mg/d。

注意事项：不良反应有血红蛋白降低、肝损害、消化道反应等

作用：主张用于病情严重者，如高热、急性发作性的眼部病变、中枢神经系统病变、严重的血管炎和关节病变、胃肠炎等。严重的口腔或生殖器溃疡，病情控制2周后逐渐减量，严重的神经和眼部病变者可用甲泼尼龙冲击疗法。

用法：根据脏器受累及病情的严重程度的情使用，突然停用易导致病情复发。严重患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可静脉大剂量甲波尼松龙冲击，100mg/d，3-5d为1个疗程，与免疫抑制剂联合效果更好。

注意事项：长期使用糖皮质激素有诸多不良反应，如引起高血压、糖尿病、股骨头坏死等。06

重要脏器损害时应选用此类药，常与糖皮质激素联用。此类药物不良反应较大，用药期间应注意严密监测。

硫唑嘌呤(AZA)：

作用：是白塞病多系统病变的主要用药，可抑制口腔溃疡、眼部病变、关节炎和深静脉血栓，改善疾病的预后。停药后容易复发。

用法：剂量为2-2.5mg・kg^-1・d^-1，口服。可与其他免疫抑制剂联用。

注意事项：但不宜与干扰素-α联用，以免骨髓抑制。应用期间应定期复查血常规和肝功能等。

甲氨蝶呤(MTX)：

作用：用于治疗神经系统病变和皮肤黏膜损害，可长期小剂量服用。

用法：每周7.5-15mg，口服或静脉注射。

注意事项：不良反应有骨髓抑制、肝损害及消化道症状等。

环磷酰胺(CYC)：

作用：在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时与泼尼松联合使用。

用法：可口服或大剂量静脉冲击治疗(每次用量0.5-1.0g/m²体表面积，每3-4周1次或0.6g/次，每2周1次)。

注意事项：使用时嘱咐患者大量饮水，以避免出血性膀胱炎的发生，此外有消化道反应及白细胞减少等。

环孢素A(CsA)：

作用：对秋水仙碱或其他免疫抑制剂疗效不佳的眼白塞病效果较好。

用法：剂量为每日3-5mg/kg。

注意事项：因神经毒性可导致中枢神经系统病变，一般不用于白塞病合并中枢神经系统损害的患者。应用时注意监测血压，肾功能损害是其主要不良反应。

柳氮磺吡啶(SSZ)：

作用：可用于肠白塞病或关节炎患者。

用法：剂量3-4g/d，分3-4次口服。

注意事项：应注意药物的不良反应，如过敏及肝肾功能。

苯丁酸氮芥(CB1348)：不良反应大，目前较少使用。

干扰素-α-2α:

作用：对关节损伤及粘膜病变有效率较高，有治疗难治性葡膜炎、视网膜血管炎患者较好的报道。

用法：起始治疗为干扰素-α-2α每日600万U皮下注射，治疗有效后逐渐减量，维持量为300万U每周3次，部分患者可停药。

注意事项：不良反应有抑郁和血细胞少，避免和硫唑嘌呤联用。

肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂：

作用：英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗均有治疗白塞病的报道。可用于DMARDs抵抗的白塞患者的皮肤黏膜病变、葡萄膜炎和视网膜炎、关节炎、胃肠道损伤以及中枢神经系统受累等。

注意事项：TNF-α拮抗剂起效迅速，但停药后易复发，复发患者重新应用仍有效。要注意预防感染，尤其是结核感染。

8.1雷公藤制剂：可用于口腔、皮下结节、关节病、眼炎的治疗。对肠道症状疗效较差。

8.2抗血小板药物(阿司匹林、潘生丁)及抗纤维蛋白疗法(尿激酶、链激酶)：

作用：目前尚无直接证据可用于治疗白塞病的血栓疾病，使用时应谨慎，以免引起血管破裂出血。明确诊断的新近形成的血栓可溶栓抗凝治疗。

用法：溶栓可静脉应用尿激酶、链激酶；抗凝可选用低分子肝素皮下注射或华法林2-8mg口服［需监测凝血酶原时间，维持国际标准化比值(NR)在2-2.5］。

注意事项：有出血倾向、脑卒中、手术、未控制的高血压、肝功能、肾功能障碍、视网膜出血性病变等患者用溶栓抗凝治疗。

8.3抗结核治疗：如患者有结核病或有结核病史，结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试强阳性(5U有水疱)时，可试行抗结核治疗(三联)至少3个月以上，并观察疗效。

一般不主张手术治疗，动脉具有破裂风险者可考虑手术。慢性期患者应首先用糖皮质素联合环磷酰胺治疗。重症肠白塞病并发肠穿孔时可行急诊手术治疗，但术后复发率可高达50％，故选择手术治疗应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤，采用介入治疗可减少手术并发症。手术后应继续应用免疫抑制剂可减少复发。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。

2018年白塞综合征EULAR治疗指南对于器官受累予以了参考治疗方案

1.粘膜及皮肤受累治疗推荐

Ø 口腔和生殖器溃疡应使用局部治疗如皮质类固醇。

Ø 预防粘膜及皮肤病变复发应首选秋水仙碱，尤其结节性红斑或生殖器溃疡。

Ø 脓疱性或痤疮样病变治疗的局部和全身措施同寻常痤疮。

Ø 导致BD腿部溃疡的原因可能是静脉淤血或闭塞性静脉炎。应在皮肤科和血管外科医生的协同下计划治疗。

Ø 选择性使用硫唑嘌呤、沙利度胺、干扰素-α、TNF-α阻断剂或apremilist。

2.血管受累治疗

Ø 静脉血栓：对于伴有急性DVT的BS患者建议使用糖皮质激素，免疫抑制剂如ANA、CTX或环孢素A。

Ø 难治性静脉血栓：TNF-α单克隆阻断剂治疗；如果患者有较低的出血风险，并排除肺动脉瘤存在，可同时加入抗凝治疗。

Ø 肺动脉瘤：推荐使用高剂量糖皮质激素和CTX治疗。难治性患者可考虑采用TNF-α单抗治疗，有较高大出血风险者，可考虑栓塞治疗，优于开放性手术。

Ø 主动脉及外周动脉瘤：在进行干预修复手术之前应给予激素及CTX治疗，如果患者出现症状，应尽早手术或支架植入术。

3 胃肠道受累治疗：

Ø 应通过内镜检查和/或影像确定BD患者是否有胃肠道受累。

Ø 排除NSAIDS溃疡、炎症性肠病和感染（如结核）。如有穿孔、大出血和梗阻，需对患者进行紧急手术会诊。

Ø 急性发作期者，应糖皮质激素联合改善疾病药物（如5-ASA或硫唑嘌呤）。

Ø 对于严重和/或难治性患者应考虑使用TNF-α单抗和/或沙利度胺治疗。

4 神经系统受累治疗：

Ø 急性发作的实质受累患者，应给予高剂量糖皮质激素（开始治疗后需缓慢减量）联合免疫抑制药物（如硫唑嘌呤）治疗。

Ø 避免使用环孢素。病情严重或难治性患者，TNF-α单克隆阻断剂应作为一线药物。

Ø 首次发作的颅内静脉窦血栓形成应给予高剂量糖皮质激素（开始治疗后需减量）治疗。

Ø 可短期使用抗凝药物。需对颅外血管病变进行筛查。

5.关节炎：

Ø 急性关节炎：首选秋水仙碱。

Ø 急性单关节炎：关节内糖皮质激素治疗。

Ø 复发或慢性关节炎：硫唑嘌呤、干扰素-α或TNF-α阻断剂治疗。

6.生物制剂治疗进展：

Ø 托珠单抗可有效治疗顽固性BD眼炎、CNS受累。

Ø Anakinra（IL-1R抑制剂）可改善BD临床症状，包括皮肤粘膜、胃肠道、眼炎、神经系统等。

Ø Canakinumab（抗IL-1B单抗）可改善BD临床症状。

Ø BD潜在的生物制剂治疗靶点包括：IL12/IL23抑制剂、IL17抑制剂、利妥昔单抗等。

参考文献

[1] 郑文洁,张娜,朱小春,池淑红,张文,魏蔚,赵岩,董怡. 白塞综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2021,60(10):860-867.

[2]白塞病诊断和治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志,2011,(05):345-347.

[3]Hatemi Gulen, Christensen Robin, Bang Dongsik, et al.2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet's syndrome.[J]. Annals of the rheumatic diseases,2018,77(6):