Science Advances : 重大进展!薛雪/师冰洋​/郑蒙开发新的递送方法,将siRNA递送至大脑治疗阿尔茨海默病

2020-10-23 枫叶 iNature

有毒聚集的淀粉样β积累是阿尔茨海默病(AD)的关键致病事件,它是由淀粉样前体蛋白(APP)通过BACE1(β位APP裂解酶1)和γ分泌酶裂解而产生的。

有毒聚集的淀粉样β积累是阿尔茨海默病(AD)的关键致病事件,它是由淀粉样前体蛋白(APP)通过BACE1(β位APP裂解酶1)和γ分泌酶裂解而产生的。小干扰RNA(siRNA)通过BACE1的特异性沉默显示出对AD治疗的巨大希望。但是,缺乏有效的siRNA脑部递送方法限制了该策略。

2020年10月9日,南开大学薛雪,河南大学师冰洋及郑蒙共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Blood-brain barrier–penetrating siRNA nanomedicine for Alzheimer’s disease therapy”的研究论文,该研究开发了一种糖基化的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物(Gal-NP @ siRNA),以靶向APP / PS1转基因AD小鼠模型中的BACE1。

Gal-NP @ siRNA具有卓越的血液稳定性,可以通过血糖控制的葡萄糖转运蛋白1(Glut1)介导的转运有效穿透血脑屏障(BBB),从而确保siRNA降低BACE1的表达并修饰相对途径。值得注意的是,Gal-NP @ siBACE1给药可恢复AD小鼠的认知能力,而无明显副作用。这种策略支持RNA干扰疗法在神经退行性疾病中的实用性。

阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病,其特征是认知能力逐渐下降。2019年,AD影响了全球超过5000万人,预计到2050年将达到1.52亿。此外,目前全球每年的AD成本为1万亿美元,估计到2030年将翻一番。目前,使用乙酰胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的临床治疗是姑息治疗的选择,只能适度地改善阿尔茨海默氏病患者的认知和行为,而不会减慢疾病的进展。因此,必须开发针对AD病理机制的疗法。

尚不清楚导致AD的确切病理机制。然而,由聚集的淀粉样β肽(Aβ),含有高磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结和神经炎症组成的斑块是AD病理学特征。其中,BACE1(β位APP裂解酶1)及γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)导致的Aβ异常积累被认为是AD的关键致病事件。因此,降低BACE1活性从而降低Aβ水平的策略已被认为是AD的潜在疗法。由BACE1抑制剂治疗剂已进入3期临床试验。但是,由于脱靶毒性和其他安全原因,一些BACE1小分子抑制剂已被制药公司搁置。尽管最近有这些失败,但BACE1仍被认为是AD最有希望的治疗靶标之一。

与基于小分子的方法相比,小干扰RNA(siRNA)通过以高靶向特异性,低有效剂量和相对简单的药物开发过程直接阻断致病性基因表达,为脑部疾病的治疗提供了有希望的疗法。沉默BACE1的慢病毒载体中的siRNA也已显示可改善AD神经病理学。然而,有效,安全地将siRNA全身性地递送至大脑仍然具有挑战性,这反映了生物屏障的存在。最近的研究表明,纳米运输方法具有克服这些挑战的巨大潜力。

据报道,通过全身性注射将BACE1 siRNA(siBACE1)递送至小鼠大脑可部分减轻AD神经病理学。但是,由于siRNA的脑积聚少和稳定性差,治疗效果不理想。在这项工作中,报告了一种有效的,无病毒的,可穿透血脑屏障(BBB)的siBACE1纳米递送方法,该研究在一个完善的AD小鼠模型中对其进行了评估,该模型具有临床转化的潜力。

原始出处:

Yutong Zhou, Feiyan Zhu, Yang Liu, et al.Blood-brain barrier-penetrating siRNA nanomedicine for Alzheimer's disease therapy.Sci Adv. 2020 Oct 9;6(41):eabc7031. doi: 10.1126/sciadv.abc7031. Print 2020 Oct.

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  1. 2020-10-23 易水河

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  2. 2020-10-23 12157b5dm12暂无昵称

    学习了

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