新辅助抗HER2治疗，给HER2阳性早期乳腺癌创造手术机会
2019-09-01 佚名 肿瘤资讯
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，在靶向治疗未问世之前，这类乳腺癌进展快、易复发转移且预后不良。对于HER2阳性早期乳腺癌，曲妥珠单抗辅助治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预后。目前，曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗已经成为HER2阳性早期乳腺癌的标准方案；此外，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗也为部分（局部）晚期患者手术治疗创造机会。
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，在靶向治疗未问世之前，这类乳腺癌进展快、易复发转移且预后不良。对于HER2阳性早期乳腺癌，曲妥珠单抗辅助治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预后。目前，曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗已经成为HER2阳性早期乳腺癌的标准方案；此外，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗也为部分（局部）晚期患者手术治疗创造机会。
李靖若，主任医师、副教授、硕士研究生导师，郑州大学第一附属医院，中国医促会肿瘤整形外科与功能外科分会，乳腺肿瘤整形外科学组全国委员，河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，河南省预防医学会乳腺癌专业委员会副主任委员，河南省妇幼保健协会乳腺专业委员会副主任委员，中华实验外科杂志外聘专家。
王燕，主治医师、硕士、博士，郑州大学第一附属医院乳腺外科，2011年毕业于郑州大学临床医学七年制，中国肿瘤防治联盟乳腺癌专业委员，河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会委员，河南省医院协会乳腺癌疾病管理与创新分会委员。
基本情况
患者女性，46岁，未绝经。
既往诊疗过程
2017年6月以“发现右腋窝肿块5月，发现右乳肿物1天”为主诉入院。患者2017年1月发现右腋窝肿块，约花生米大小，肿块逐渐增大。1天前无意中发现右乳肿块。查体：双乳基本对称，双乳头居同一水平，无内陷及湿疹样变。双乳皮肤无橘皮征、酒窝征。于右乳外侧距乳头7cm处触及质硬肿物，大小约20mm × 20mm，活动度差。左乳内未及明显肿物。右腋窝可及40mm × 40mm肿大淋巴结。左腋下及双侧锁骨上未触及肿大淋巴结。乳腺超声所见：右乳9点钟方位可及一低回声结节，大小约14mm × 16mm × 11mm，距皮11mm，距乳头78mm，呈融合状，内回声不均，内可见点状强回声显示，CDFI：周边可见线状血流信号。右腋窝可见多枚异常肿大淋巴结回声，皮质增厚，淋巴门消失，范围约44mm × 20mm × 23mm， CDFI：内可及I级血流信号。超声提示：右乳低回声结节（BI-RADS分类：Ⅳb级），右腋下异常肿大淋巴结。乳腺钼靶检查：右乳外上象限占位性病变，右腋窝淋巴结肿大。钼靶提示：右乳占位（BI-RADS分类：Ⅳ级），右腋窝淋巴结肿大。
行右乳肿块微创旋切活检术，术后常规病理结果提示：右乳粘液癌，伴导管内癌。活检组织免疫组化：ER（50% +），PR（30% +），HER2（2 +），P53（约0% +）， Ki-67（约 50%），CK5/6（-）。FISH检测结果：HER2基因扩增。建议给予术前新辅助化疗，患者拒绝治疗，要求出院。
行藏医治疗至2018年11月29日，右上肢水肿、疼痛明显，影响活动，遂至当地医院住院检查。胸腹CT(平扫+增强)：双肺、肝、脾、双肾未见转移征象；全身骨ECT：未见骨转移；头颅MRI(平扫+增强)：无颅内转移。乳腺彩超：右乳9点可见3个低回声结节，较大者约16mm × 11mm × 19mm；BI-RADS V类；右腋下可见淋巴结（较大者36mm × 31mm × 34mm）右锁骨上可见淋巴结（较大者10mm × 9mm）。心脏彩超：EF 63%；行右腋窝及锁骨上淋巴结穿刺：癌转移。
新辅助治疗
外院接受TCH方案3周期，右上肢水肿减轻，腋窝淋巴结增大，彩超示：肿块18mm × 11mm × 19mm，腋窝淋巴结55mm × 22mm × 30mm。
患者拒绝口服卡培他滨治疗，遂将化疗方案换为长春瑞滨+顺铂+曲妥珠单抗。复查彩超示：右乳肿块15mm × 10mm × 12mm，右腋窝淋巴结45mm × 20mm × 23mm。
随着帕妥珠单抗在中国上市，与患者及家属沟通，第5次治疗改为长春瑞滨+顺铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，复查彩超示：右乳肿块11mm × 9mm × 8mm，腋窝淋巴结25mm × 12mm，锁骨上淋巴结6mm × 4.5mm。
患者无法耐受化疗的不良反应。第6次化疗改为长春瑞滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，2周期之后复查彩超示：右乳肿块9.5mm × 8mm × 7mm，腋窝淋巴结20mm × 19mm，锁骨上淋巴结5mm × 5mm。
总结
患者绝经前女性，2017年发现右乳肿物伴腋窝淋巴结肿大，行右乳肿块微创旋切活检术，术后病理示：右乳粘液癌，伴导管内癌，免疫组化：ER(50%+)，PR（30%+），HER2（2+，FISH扩增）， Ki-67（约50%+），建议新辅助治疗，患者拒绝，自行藏医治疗1年余，肿瘤进展，伴右上肢水肿，影像学未见远处转移。给予TCH方案化疗3个周期后肿块继续增大，换用长春瑞滨+顺铂+曲妥珠单抗治疗，肿瘤缩小；在此基础上加用帕妥珠单抗，肿瘤继续缩小。
点评专家
刘红，教授、主任医师、博士生导师，天津医科大学附属肿瘤医院乳腺中心，先后师从我国著名肿瘤学专家李树玲教授和郝希山院士，获得肿瘤学硕士和博士学位，分别于1999年和2007年公派赴日本久留米大学和美国M.D.Anderson Cancer Center进修学习中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼青年委员会主任委员，中国抗癌协会学术部副部长，中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委，北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委。
点评
患者为绝经前女性，月经规律，发现右乳肿物伴腋窝淋巴结肿大，明确诊断为HER2阳性早期乳腺癌。外院接受3个周期TCH方案，更改化疗方案前应进行疗效评估，是否PD。同时，按照标准应每2周期复查并评价疗效，此病例在更改化疗方案一周期后复查，有待商榷。第五周期加入帕妥珠单抗治疗，需考虑“效不更方”，在曲妥珠单抗治疗有效的基础上是否加帕妥珠单抗，也是值得临床再慎重思考和讨论的问题。结合美国NCCN 2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版分析，对于这类患者的治疗方案治疗，我们需要思考以下几个关键问题：
1、是否进行新辅助治疗？
对外科医生而言，新辅助治疗可以使不可手术的患者获得手术机会；可手术患者降期保乳。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版推荐，满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③HER2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。这例患者为HER2阳性乳腺癌且伴有腋窝淋巴结肿大，可以考虑新行新辅助治疗。然而，患者因为拒绝新辅助治疗而出院，行藏医治疗，耽误了最佳的治疗时机，这也提示我们在临床上应该和患者进行充分的沟通和解释，为患者争取到最佳的治疗。
2、新辅助方案的选择和治疗实施的规范性
关于HER2阳性患者新辅助治疗，CSCO乳腺癌诊疗指南中指出，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显着提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。因此，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐含曲妥珠单抗的方案。在化疗方案的选择上，应该优先选择含紫杉类的方案。然而患者在接受3个周期TCH治疗后，肿块增大。HERNATA研究证实曲妥珠单抗联合长春瑞滨与TH方案疗效相似。紫杉类药物治疗失败的患者，可以考虑曲妥珠单抗可以联合卡培他滨，但患者拒绝口服卡培他滨治疗，将化疗方案换为长春瑞滨+顺铂+曲妥珠单抗，是较好的治疗选择。NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合可以进一步提高了pCR率，PHT组相比HT组的pCR率分别为45.85%和29.0%。PEONY研究也证实，在中国人群中，THP方案相比TH方案， pCR率可以得到显着提升，分别为39.3%和21.8%。TRYPHAENA研究显示，妥妥双靶联合多西他赛+卡铂（即TCPH方案）术前6个周期后肿瘤pCR率高达66.2%，且联合方案的心脏安全性良好，因此这例患者在第6周期时改为长春瑞滨+顺铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗，临床上也观察到了治疗疗效，肿瘤继续缩小。关于新辅助治疗，患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。
治疗的规范性包括患者的选择、方案制定与疗效评价以及无效后更换方案都应遵循指南的推荐与循证医学证据，不能随意。
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