关于幽门螺杆菌的那些事儿→

幽门螺杆菌（Hp）是胃癌最重要、但可控的危险因素，我国Hp感染率高达55.8%1，而Hp又是慢性胃炎的主要病因，在消化性溃疡的发病中亦起主要作用。

对于本篇内容的“主角”，在临床中，您是否经常被问到这些“焦点”问题，并感到困惑：

Hp胃炎的危害是什么？

如果患者仍然阳性应立即进行再次治疗吗？

为什么四联方案中需要添加抑酸药物，选择标准是什么？

如果你也对上述问题感到困惑，今天由北京大学第一医院成虹教授为您带来的干货满满一期云分享，一定不要错过！

幽门螺旋杆菌的致病性

1. 1.     是否所有幽门螺旋杆菌（Hp）阳性患者都必须接受根除治疗？

Hp感染总是会导致胃炎1。一旦感染Hp，在进行胃镜检查或组织学检查时就可以看到慢性活动性胃炎等胃黏膜炎症。

由于Hp还与很多临床疾病密切相关，因此早在《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》2中即建议“治疗所有的Hp感染者，除非有抗衡因素”。同样，我国发布的《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》3也强调了这一点，指出“Hp胃炎是一种感染性疾病，无论有无症状或并发症，只要证实Hp感染，且无抗衡因素者都需要接受根除治疗。”

此外，根除Hp更重要的获益是为了降低感染者胃癌发生风险。Hp感染是胃癌的一个重要可控的危险因素，已有大量流行病学研究证实，很多还是来自我国的大样本临床研究，例如山东临朐研究、福建长乐研究等均提示根除Hp可以显著降低胃癌发生风险。

现在更有研究提示，根除治疗还可以逆转Hp所致的胃黏膜萎缩、肠化3。

Hp还与一些胃外疾病相关，如Hp与不明原因的缺铁性贫血(IDA)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)和维生素B12缺乏有关1。在这些疾病中，应该寻找并根除Hp。

1. 2.     Hp胃炎的危害是什么？

首先，Hp感染是一种感染性疾病，可在人与人之间相互传播，其主要定植在胃黏膜上皮细胞表面。大多数人的幽门螺杆菌感染在儿童期获得，如果不进行干预，多数感染者到成年期即为终身携带。长期的慢性感染会引起慢性炎症，随着炎症的进展，就有可能发生胃黏膜萎缩、肠化、非典型增生，甚至胃癌。Hp的慢性感染，最严峻的问题就是增加感染者未来发生胃癌的风险。

1. 3.     既然京都共识推荐治疗所有Hp阳性者，那么Hp菌株毒力分型还有意义吗？

我们强调只要感染Hp，都会增加感染者未来发生胃癌的风险。不同的Hp菌株类型，其风险也存在一定的差异，例如细胞毒素相关蛋白（CagA）和空泡毒素相关蛋白（VacA）阳性通常说明存在Hp感染，致病力较强，致癌性也更强一些。但需要注意的是，即便是低毒力的菌株，如CagA、VacA阴性，也同样有致癌性。

其实对于Hp感染，无论毒力高低，给感染者带来的临床疾病风险还与生活饮食习惯、遗传背景等具有相关性。在临床工作中，很多没有症状的患者通常会问，没有家族史，需不需要根除Hp呢？在诊疗实践中，如果建议患者去做分型检测，如果发现是高毒力菌株，那么患者知晓自己的分型致病性更强，患者的治疗意愿和配合依从性通常也会更好。

1. 4.     是否没有Hp感染就没有胃病了呢？

通常人们提到的胃病多指慢性胃炎、消化性溃疡等胃部疾病，而Hp感染确实是这类慢性胃肠疾病最主要的病因。但除Hp感染外，药物因素，情绪因素、饮食因素，都可引起胃黏膜损伤，引起慢性胃炎，包括消化性溃疡。再有，如果患者有明显的慢性活动性胃炎等，而Hp检测又是阴性，此时还要考虑Hp检测假阴性的情况，并排除这种可能性。

1. 5.     一人感染Hp是否需要家庭同治？

《国六共识》3特意强调了关于家庭成员之间Hp的诊断和治疗的管理问题，此前李兆申院士也牵头制定了《中国居民家庭Hp感染的防控和管理专家共识》4强调以家庭为单位管理Hp。Hp是一种感染性疾病，而家庭中的儿童又是Hp的易感人群，如果家庭中成年人有Hp的感染者，家庭中的儿童就容易被感染。因此，根除Hp可以减少细菌在家庭成员之间的传播，自然也就降低了根除成功后的再感染风险，同时也保护了家庭中的儿童，降低了儿童感染的风险。

另外，由于目前所有的治疗方案都存在一定的治疗失败率，细菌是否成功获得根除，还需要在治疗后通过呼气检查判断，只有真正地成功根除幽门螺杆菌，才能够确实地保护家人、同时降低感染者未来各种相关疾病的发生风险。

幽门螺杆菌的检测

1. 1.     很多医生会忽略了病史和查体，C14呼气试验检测阴性即会告知患者检查正常。更适合基层诊断Hp感染的方法是什么？

任何一种检测方法都存在假阴性和假阳性的情况。无论是C14还是C13的呼气试验，也都会存在假阴性和假阳性情况。

当检测值在临界值附近时，检测结果常不可靠。如假设检测临界值是100，当检测结果在50~100之间，或者100~150之间，即临界值上下50%时不能除外结果假阴性或假阳性可能。此时可以间隔一段时间复查或采用其他方法进一步进行检测。另外，还可以结合患者的临床疾病判断，例如患者已经患有慢性胃炎，消化性溃疡等幽门螺杆菌相关疾病，如果呼气试验显示阴性，即使在临界值附近，也可以考虑判断为有Hp感染。

一些因素会影响呼气检测的准确性，如药物、胃肠道菌群变化、某些疾病状态等，因此当呼气检测值不是在上述临界值期间时，也存在一定的假阴性和假阳性的可能，对于每一位个体检测者，都需要结合患者自身的具体情况综合分析。

呼气试验还可以用于根除治疗后疗效评估，评估时间应在完成治疗停药至少4周后。某些临床疾病，例如消化性溃疡的患者，通常可能在停用抗生素后，还需要抑酸治疗，这些药物也会影响呼气试验的准确性。因此，指南共识3也建议停用抑酸药物至少2周，铋剂、抗生素（包括具有抗菌作用的中药）至少4周。因此，在用呼气试验检查时，需要综合考虑药物、相关临床疾病以及检测值是否在临界值附近等情况来综合判断。

1. 2.     Hp耐药检测和基因检测在临床实际工作中的意义？

细菌耐药性检测是近年来国内外指南关注的问题，当前临床的耐药检测方法主要有细菌培养和分子生物学方法。

对于感染性疾病，最理想的是在开始抗生素治疗前进行细菌耐药检测，然后根据检测结果选择敏感的抗生素进行治疗。但Hp是比较特殊的细菌，体外培养比较困难且成功率较低。体外培养获得Hp菌株需要通过胃镜检查来获得患者的胃黏膜组织、然后再进行体外细菌分离培养。由于胃镜检查是有创检查，而且在国外的检测费用也较高，患者接受度较低。因此，根除前常规进行细菌耐药性检测在临床实践中较难实现，目前各国指南主要推荐的是经验性的根除治疗。

但对于多次治疗失败的患者，还是建议进行细菌耐药性的检测后再行治疗。今年发布的国六和马Ⅵ指南1，3，推荐对于初次治疗失败的患者，可以考虑进行幽门螺杆菌耐药基因检测。另外，近年来，随着PCR技术逐渐在医院普及，使用分子生物学方法检测Hp耐药基因型，对指导抗生素治疗也具有重要价值。

实际上在有条件的情况下，尤其在细菌耐药率较高的地区，无论是在初次治疗前还是多次治疗失败后，进行细菌耐药性检测均是理想的选择。

幽门螺杆菌的根除治疗

1.我国推荐的初次Hp根除治疗方案是什么？疗程多长？如何管理不良反应？

成虹教授：最新《国六共识》仍推荐了铋剂四联方案作为Hp感染者的初次和再次治疗方案，疗程14天。另外，这次共识还首次推荐了二联方案用于感染者的初次和再次治疗。我国推荐含铋剂四联方案是与逐渐升高的细菌耐药率相关，在方案中增加铋剂可以克服细菌耐药性，提高根除率。

治疗过程中的不良反应主要与抗生素有关，因此，需要临床医生了解不同的抗生素对应都有哪些不良反应。

例如阿莫西林最常见的不良反应是皮疹，如果出现应立即停药。

克拉霉素最主要的不良反应是口苦，如果事先告知患者，出现后则不需要停药；

但它还有另一个不良反应是心律失常，如果患者既往有心脏病史，一旦出现心律失常，则需要立即停药。

而左氧氟沙星的不良反应发生率也较高，对于有心脏疾病和脑血管疾病的患者需要慎重。四环素要注意对肝肾的影响；

呋喃唑酮最严重的不良反应是神经炎，个别患者还可能出现药物热，当以上这些不良反应发生时，需要停药。

马Ⅵ指南1推荐对于无法获得铋剂的地区，可以选择伴同方案（PPI、阿莫西林、克拉霉素和一种硝基咪唑类药物同时给药），但由于该方案中含有三种抗生素，不良反应发生率较高。我国不推荐伴同方案，一方面是因为我们能够获得铋剂，另一方面是同时使用三种抗生素不但不良反应发生率高，初次治疗失败后选择再次治疗方案会更加困难。

因此，在选择抗生素时，一方面是要注意细菌耐药的问题，例如无论患者是初次治疗还是补救治疗，尽量不要选择既往已经应用过的容易产生继发性耐药的抗生素，如克拉霉素、左氧氟沙星。

另一方面还要关注患者的基本情况，合并用药越多，基础疾病越多，在治疗过程中发生不良反应的风险也就越高。

此外，临床医生还要了解这些药物之间的相互作用，比如克拉霉素与他汀类药物间的相互作用。只有关注到这些问题后，医生才能更好地为患者选择合适且不良反应发生率低的治疗方案。

近年，二联疗法备受关注，我们的临床研究显示，二联疗法在初治或复治患者中均可获得良好的疗效。

我们近期发表在国际杂志“Helicobacter”的一项研究，采用钾离子竞争型酸阻滞剂（富马酸伏诺拉生，沃克）联合阿莫西林（阿莫仙）补救治疗已经一次或多次治疗失败的患者，获得了超过90%的根除率。

对于老年患者、合并多种基础疾病的特殊人群，我们采用二联方案治疗幽门螺杆菌感染也获得了超过90%的根除率。

2.初次根除后需要间隔多久复查？如果患者仍然阳性应立即进行再次治疗吗？

无论是初次治疗还是补救治疗，在一次治疗结束后，都应当评估Hp是否根除成功。需要至少停用抗生素4周以上，才能够进行呼气试验检测判断Hp是否被根除。今年国六指南3推荐需停用抗生素4~6周后评估，目的是适当延长复查间隔时间，可以降低检测结果假阴性的发生率。

对于治疗失败的患者，通常如果没有必须治疗的疾病指征，例如活动性溃疡、胃淋巴瘤，一般建议间隔3~6个月后再进行补救治疗。对于多次治疗失败的患者，如果能够至少间隔半年以上时间再进行根除治疗，有可能会获得比较好的治疗效果。

另外，对于补救治疗的患者，如果没有进行细菌耐药性检测，在选择抗生素的时候就一定要注意避免重复选择那些容易产生继发性耐药的抗生素，如克拉霉素和左氧氟沙星。这两种抗生素对Hp的作用具有 “全或无”的特点，而且继发耐药率高，如果在既往治疗方案中应用失败了，再次使用很有可能体内的Hp对它们已经产生耐药性，很容易导致再次根除失败。因此，建议在补救治疗时应注意尽量选择不容易发生继发性耐药的抗生素，例如阿莫西林、四环素和呋喃唑酮。

此外，抑酸不充分也是导致治疗失败的一个重要原因。临床可以通过增加抑酸药物的剂量、选择不容易受CYP2C19代谢基因型影响的抑酸药物或具有更好抑酸效果药物（如新型酸阻滞剂），以减少因抑酸不充分所导致的治疗失败，提高根除率。

由于治疗幽门螺杆菌的疗程多采用14天疗程，患者对治疗的依从性也是影响治疗成败的重要原因之一。在治疗之前与患者进行充分的沟通，在选择方案的时候尽量选择不良反应发生率低的抗生素组合方案，提高患者的依从性，也有助于提高根除成功率。我们在临床上应用二联方案已有10多年了，我们的研究显示，不管是初治还是复治患者，二联方案的不良反应发生率均低于四联方案，再加上应用的药物种类少，因此患者的依从性通常都比较好。

3.为什么四联方案中需要添加抑酸药物，选择标准是什么？

在目前所有的Hp根除方案中都需要使用抑酸药物。那为何在治疗方案中一定要联合应用抑酸药物呢？

最主要的原因是Hp的存活和复制依赖于胃内pH值。在低酸环境下，Hp处于增殖不活跃的状态，当使用抑酸药物使胃内的pH升高至5~6以上水平时，Hp才能进入比较活跃的增殖状态，而用来根除Hp的抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，主要是用于细菌的增殖状态，此时抗生素才能发挥出良好的抗菌作用。因此，如果只用抗生素，不但很难杀灭Hp，还会诱导Hp对抗生素耐药。

抑酸效果越好，抑酸越充分，越能够使抗生素达到更理想、更好的抗菌效果。一些PPI会受到CYP2C19代谢基因型的影响，在快代谢型或中间代谢型的患者中，抑酸效果就不会太理想。针对这类患者选择 PPI时，建议尽量选择受CYP2C19代谢基因型影响小的抑酸剂。近年在国内上市的新型钾离子竞争型酸阻滞剂（P-CAB），由于其首剂全效、强效抑酸的效果，已经被《国六共识》推荐用于幽门螺杆菌的根除治疗，该药与阿莫西林组合的二联方案已经成为国内学者热点关注的方案。

4.我国推荐的四联根除方案中的抗生素组合的原则是什么

《国六共识》5仍然重点推荐了含铋剂的四联方案，并拓展了5种抗生素组合方案：即PPI+铋剂+两种抗生素的组合（阿莫西林联合克拉霉素、阿莫西林联合左氧氟沙星、四环素联合甲硝唑、阿莫西林联合甲硝唑、阿莫西林联合四环素）。但值得注意的是，并不是任意两种抗生素都可以组合，这需要基于不同抗生素的抗菌机制来选择，例如抑菌剂一般不可以适合和与杀菌剂组合在一起，通常具有相同抗菌机制的两种抗生素在体内合用后才能得到良好的抗菌效果。

5.对于需要长期服用抗血小板药物的心血管疾病患者，根除Hp的获益是什么？

在Hp感染者中，应用抗血小板药物（例如阿司匹林）或非甾体抗炎药（NSAIDs）会增加患者消化性溃疡及其并发症（如消化道出血）的风险。计划开始长期应用抗血小板药物的患者建议行Hp检测及治疗，以降低这些患者发生消化道出血的风险，尤其对于有消化性溃疡病史患者。

6.Hp根除治疗过程中如何有效进行患者教育？

在导致治疗失败的因素中，除细菌耐药外，患者的治疗依从性也是重要原因。Hp根除治疗目前需要14天的疗程，长疗程可能带来治疗依从性不佳。因此，对患者的教育重点是使患者首先能够完成14天的疗程，避免忘记服药或者漏服。四联方案需要使用两种抗生素，再加上PPI和铋剂，并且早晚均需要服药，不同的药物间还要区分饭前或饭后服用，容易导致漏服。二联方案，由于应用的药物少，方案的不良反应发生率低，患者的依从性也相对较高。

再有患者通常看到药物种类较多剂量也较大，也会产生恐惧心理。因此，首先需要向患者强调根除治疗的意义；其次要告知患者治疗失败后再次治疗容易造成细菌耐药，再次根除会更加困难；另外，要提前告知患者可能的不良反应，当出现一些胃部不适、头晕、恶心等症状时不要恐惧，如果症状不严重，没有发生药物过敏反应，尽量要坚持服药，争取首次治疗即根除成功。

与患者的沟通随访方式上，目前主要通过门诊就诊时医患沟通；让患者注册互联网问诊平台，服药期间通过线上方式进行沟通随访等。治疗后还需要告知患者要复查，了解细菌是否根除成功。临床中，我们会遇到有些消化性溃疡的患者，治疗后症状缓解了就以为是根除成功，但实际并不一定，因此要跟患者强调按疗程服药，停药4周后再进行呼气试验判断是否根除成功。确认根除治疗是否成功的目的一方面是降低感染者未来消化性溃疡，甚至胃癌的发生或复发风险，并且也可以阻断Hp在家庭成员间的传播。