另辟蹊径，看黑科技“肿瘤电场治疗”在胸部肿瘤中的应用前景
2019-11-01 佚名 肿瘤资讯
胸部肿瘤是临床上一大类肿瘤，主要包括常见的非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC），以及相对罕见的恶性胸膜间皮瘤（MPM）等。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在晚期胸部肿瘤的治疗中取得了重大突破，多个免疫单药或联合治疗方案获批。除此之外，众多免疫治疗临床试验正在开展中，这一领域的竞争非常激烈。在火热的免疫治疗之外，是否有其他创新疗法也在胸部肿瘤领域开展相关研究呢？答案
胸部肿瘤是临床上一大类肿瘤，主要包括常见的非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC），以及相对罕见的恶性胸膜间皮瘤（MPM）等。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在晚期胸部肿瘤的治疗中取得了重大突破，多个免疫单药或联合治疗方案获批。除此之外，众多免疫治疗临床试验正在开展中，这一领域的竞争非常激烈。在火热的免疫治疗之外，是否有其他创新疗法也在胸部肿瘤领域开展相关研究呢？答案是肯定的，如“肿瘤电场治疗（TTFields）”，目前已经在胸部肿瘤中初显疗效，未来发展亟待探索。
免疫治疗横扫肺癌，胸膜间皮瘤仍需探索
2015年至今，在不到5年的时间中，NSCLC免疫治疗取得了突破性进展，美国FDA先后批准4个PD-1/PD-L1单抗上市，涵盖4个二线治疗适应证，4个一线治疗适应证，以及1个局部晚期适应证。在SCLC上同样获批3个PD-1/PD-L1单抗，涵盖2个三线线治疗适应证和1个一线治疗适应证。对于少见的恶性胸膜间皮瘤，目前有超过20项临床试验正在进行中。免疫治疗已经达到白热化。
恶性胸膜间皮瘤是一类相对罕见的胸部恶性肿瘤，约占所有间皮瘤的80%～85%，长期以来，恶性胸膜间皮瘤患者治疗预后较差，5年存活率约只有5%。目前，对于不可切除的恶性胸膜间皮瘤，一线治疗方案为含铂双药化疗，同时目前缺乏标准的二线治疗方案。既往在恶性胸膜间皮瘤中进行了多项研究探索，包括抗CTLA-4单抗单药和靶向治疗，研究结果不一。
PD-1/PD-L1单抗在恶性胸膜间皮瘤中也进行了大量的研究探索，并初显成效。在晚期恶性胸膜间皮瘤的二线或三线治疗上，帕博利珠单抗（KEYNOTE-028研究）、纳武利尤单抗（NivoMes研究）单药治疗的取得了一定疗效。除单药治疗以外，免疫联合治疗也进行了相关研究，如纳武利尤单抗联合ipilimumab（INITIATE和MAPS2研究）、durvalumab联合tremelimumab（NIBIT-MESO-1研究），联合方案的ORR比较一致，30%左右。对于晚期恶性胸膜间皮瘤的二线或以上治疗，ESMO和ASCO指南考虑证据不足，均未作出推荐，NCCN指南推荐患者可以考虑接受培美曲塞（一线未使用）、长春瑞滨、吉西他滨、纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗单药。
恶性胸膜间皮瘤的一线及后续治疗（NCCN指南，2019.V2版）
尽管免疫治疗为恶性胸膜间皮瘤的治疗带来初步希望，但近期ESMO年会上公布的Ⅲ期ETOP 9-15 PROMISE-meso试验结果却令希望蒙上了一层阴影。在先前接受铂类为基础化疗后进展的恶性胸膜间皮瘤患者中，相比化疗，帕博利珠单抗单药并未改善研究主要终点PFS。因此免疫治疗在恶性胸膜间皮瘤的治疗中仍需要更进一步的探索。此外，在晚期恶性胸膜间皮瘤一线治疗上，目前虽然有一些免疫联合治疗的研究正在开展，但还没有一个临床研究取得阳性结果，仍需要探寻更多新的有效治疗策略。
另辟蹊径——肿瘤电场治疗
在白热化的免疫治疗之外，是否有其他创新疗法正在进行相关探索呢？答案是肯定的，如肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields， TTFields）。TTFields是一种通过便携式、无创的医疗器械实施的疗法，其作用原理是通过低强度、中频交流电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。
TTFields早已成为脑胶质母细胞瘤（GBM）标准治疗
TTFields在国内可能尚不为人知，然而在国外，TTFields早已是一种经批准用于胶质母细胞瘤的抗有丝分裂的区域性治疗方法。理论上而言，电场治疗对所有肿瘤细胞都有效，最先选择脑胶质瘤开始进行临床研究主要是考虑到脑胶质瘤恶性程度较高，目前没有标准的治疗方案等原因。由于TTFields在胶质母细胞瘤中的卓越疗效，显着延长患者生存期，改善患者生活质量，2011年获得美国FDA批准用于复发性恶性脑神经胶质母细胞瘤的治疗，2015年获得美国FDA批准用于初发性恶性脑神经胶质母细胞瘤的治疗，一经上市先后在美国、欧洲、日本、中国香港等地相继上市，获得多个权威指南推荐，包括NCCN指南、2018版中国脑胶质瘤诊疗规范等。
TTFields亮相NSCLC和MPM领域，效果初现
在NSCLC领域，TTFields已经初显成效。一项TTFields联合培美曲塞治疗晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，入组了42例无法接受手术治疗的ⅢB伴胸腔积液或Ⅳ期NSCLC患者，要求患者既往接受过至少一次化疗。入组患者接受培美曲塞（500m/m2 q3w）联合每日TTFields治疗12小时直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为“治疗场内”进展的时间。
TTFields联合培美曲塞治疗晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
安全性分析显示，TTField联合培美曲塞安全性良好：研究第一阶段14例患者，无TTFields或培美曲塞治疗相关严重不良事件（sAE）报告，患者耐受性良好。在扩大病例后的第二阶段试验中，也没有sAE的报告。唯一TTFields相关AE见于轻至中度位于贴片的皮炎，共14名患者，且多数通过局部类固醇的应用而改善。仅某些严重病例中，TTFields治疗中断2-3天后也均可缓解。
主要终点分析显示，TTFields治疗的加入可有效延长“治疗场内”进展时间。6例患者(14.6%)取得影像学部分缓解(PR)，20例(48.8%)达到疾病稳定(SD)。虽然没有患者取得完全缓解(CR)，但有1例肿瘤直径缩小95%以上。PR患者TTFields治疗中值为13.5小时/天，长于研究TTField整体人群中位治疗时间。在研究过程中还发现1例有趣的肺腺癌病例，提示TTField 这种非侵入性的物理治疗可延缓疾病进展，该患者有5个原发病灶(右下叶、腹主动脉旁、右肺门各1个，右上叶2个病灶)，在接受培美曲塞联合TTField后30多周后，即使出现治疗场外的多发性颅内及颅骨转移后，胸部所有原发病灶仍逐渐缩小。“治疗场内”进展晚于“治疗场外”进展多达10多周（2个多月）。
研究主要终点“治疗场内”进展时间
在体外试验中发现，人间皮瘤细胞对TTFields高度敏感。由此研究者发起了一项Ⅱ期STELLAR研究，评估了TTField联合化疗一线治疗不可切除恶性胸膜间皮瘤。研究入组了80例初治不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者，接受培美曲塞+卡铂/顺铂治疗，同时联合每日TTFields治疗18小时，直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点为OS，次要重点包括ORR，PFS，安全性。
STELLAR研究设计
研究结果显示，所有患者的中位OS达到18.2个月(95%CI 12.1～25.8个月)，高于历史对照（标准化疗）的12.1个月，降低34%的死亡风险（HR=0.663；95% CI 0.558～0.826；P=0.043），1年OS为62.2%；而对于上皮样间皮瘤患者，中位OS更达到21.2个月(95%CI 13.2～25.8个月)。患者的中位PFS达7.6个月（95%CI 6.7～8.6个月）；ORR达40%，DCR为97%（可评估人群：N=72）。
STELLAR研究结果
不良反应与生活质量评估显示，患者未出现治疗相关sAE的报告，治疗前7个月疼痛评分低于基线。基于这一Ⅱ期临床试验的优异疗效，目前TTFields联合培美曲塞+卡铂/顺铂已被美国FDA获批用于局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的一线治疗，这是15年来首个获得FDA批准的恶性胸膜间皮瘤疗法。TTFields的获批非常鼓舞人心，为这类非常难治的侵袭性肿瘤带来新的治疗选择。非常期待这样的黑科技也能尽早进入中国市场，惠及中国患者。
在晚期胸部肿瘤的治疗上，免疫治疗已经占据半壁江山，进展颇多，但在白热化的免疫治疗之外，我们也应该关注一些其他的治疗策略。肿瘤电场治疗(TTFields)作为一种使用低强度的交变电场治疗方式，通过便携式医疗设备对肿瘤进行非侵入性治疗，已经获批多个肿瘤治疗的适应证，同时TTField对于胸部肿瘤治疗初现疗效，未来发展亟待探索，同时也极具前景。
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