中国智造，原研登峰｜PD-L1抑制剂一线治疗ES-SCLC研究深入解读—CAPSTONE-1与CASPIAN哪个是C位？

ES-SCLC作为高侵袭性的恶性肿瘤，因其易转移、易耐药，长期以来困扰着广大医务工作者，也给患者带来了沉重的疾病负担。随着免疫时代的到来，多款免疫检查点抑制剂的出现为ES-SCLC带来改变治疗格局的曙光。然而，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在ES-SCLC领域的探索结果不尽相同。在全球范围内，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在ES-SCLC领域的多项III期临床研究均未能显著改善患者生存，先后撤回FDA获批的SCLC适应症^[1]；PD-1抑制剂斯鲁利单抗是目前唯一取得阳性结果的PD-1抑制剂。与之相反，PD-L1抑制剂在ES-SCLC领域捷报频传。IMpower133、CASPIAN两项III期研究先后取得阳性结果^[2-4]，并获批ES-SCLC适应症，开启了小细胞肺癌免疫治疗新纪元，中国自主研发的阿得贝利单抗CAPSTONE-1研究，进一步验证了PD-L1抑制剂在ES-SCLC中的标准治疗地位，研究结果荣登THE Lancet Oncology，随着适应症的获批，必将为更多中国ES-SCLC患者带来长生存希望。

那么阿得贝利单抗与既往已上市的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗有何不同？中国临床实践应如何选择更加适合中国患者的治疗方案呢？

寻根溯源，阿得贝利单抗全新的抗体研发理念，使得阿得贝利单抗与已上市PD-L1抑制剂相比，具有独特的抗体选择、分子结构设计以及出色的药理特性。

既往人们认为PD-L1表达在肿瘤细胞上，而PD-1表达在T细胞表面，因此PD-L1抗体保留Fc段效应功能（ADCC，CDC，ADCP等效应），不仅可以阻断这一信号通路，同时也可以进一步杀伤肿瘤细胞，增强疗效。然而随着对于免疫微环境了解的不断深入，人们发现，PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞表面，在T细胞，树突细胞，巨噬细胞等表面均有表达，甚至某些细胞的表达量还高于肿瘤细胞^[5]。这也就是为什么PD-L1的表达检测，除了要进行肿瘤细胞表面的PD-L1染色外，还要进行肿瘤相关免疫细胞染色，因此就有了CPS评分和TC/IC评分。如果抗体具有Fc段效应功能，甚至有目的的增强效应功能，可能会导致免疫微环境中的免疫细胞被杀伤，导致不可控的疗效损失和不良反应。

Avelumab作为一款完全保留Fc段效应功能的IgG1型PD-L1抑制剂，在一线单药治疗PD-L1高表达（TPS≥80%，仅检测肿瘤细胞PD-L1表达）NSCLC的III期研究JAVELIN Lung 100中，未能显著改善患者生存^[6]。另一款IgG1型PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，具有Fc段效应功能，在一线单药治疗PD-L1高表达（TC≥25%，仅检测肿瘤细胞PD-L1表达）NSCLC的两项III期研究MYSTIC和PEARL中，也未能显著改善患者生存^[7,8]。阿替利珠单抗IgG1型PD-L1抑制剂，去除了Fc段效应功能，在一线单药治疗PD-L1高表达（TC3/IC3,肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达均检测）NSCLC的III期研究IMpower110中，显著改善了患者生存^[9]。虽然一个研究的成功与失败，影响因素很多，但是从抗体结构特点和研发思路上，也可能一定程度上决定了其未来的命运。

图2 不同PD-L1单抗FC段功能的改造

阿得贝利单抗不同于已经上市的PD-L1抑制剂，其选择了与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型。IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），同时阿得贝利单抗进一步通过Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），同时也降低了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，抗体功能更加纯净。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab臂交换，抗体更加稳定。

从分子结构角度看，相比于既往上市的PD-L1抗体，阿得贝利单抗具有独特的与PD-L1的结合表位，其结合的角度更加居中，结合区域与结合面积更接近天然受体PD-1。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27*10^-10nmol/L，亲和力相较于已上市的PD-L1抗体更强^[10]。

而这样的药物研发设计最终也体现在了临床疗效和安全性上，阿得贝利单抗的III期注册临床研究CAPSTONE-1结果显示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期（mOS: 15.3个月vs 12.8个月），降低死亡风险达28%，2年生存率达31.3%（vs 化疗17.2%），且具有良好的安全性，≥3级的irAE发生率均不超过1.8%^[4]。

图3 CAPSTONE-1研究设计

而度伐利尤单抗CASPIAN研究是一项随机、开放标签的多中心III期研究，旨在探索度伐利尤单抗±tremelimumab+化疗对比化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，主要终点为OS。研究纳入805例ES-SCLC患者，采用1:1:1分组，试验分为三组，其中度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗的四药联合方案组对比化疗并未能显著改善患者生存^[12]。

图4 CASPIAN研究设计

CAPSTONE-1研究受试者100%来自中国患者，诊疗方案更符合中国临床实践。CAPSTONE-1研究中化疗方案，试验组和对照组均采用《CSCO小细胞肺癌指南》推荐的4-6个周期，维持治疗阶段采用阿得贝利单抗或安慰剂单药维持，患者一线治疗进展后，后线治疗方案也更符合中国的临床实践，因此整体疗效和安全性数据更能指导中国临床实践。

图5 《CSCO小细胞肺癌指南》推荐的化疗周期

CASPIAN研究受试者主要为西方患者，试验组和对照组亚裔人群仅占13%和16%，试验组采用4周期化疗，而对照组采用4-6周期化疗，两组间药物暴露不均衡。试验组维持治疗阶段采用度伐利尤单抗单药维持，而对照组采用观察并等待^[14]。CAPSTONE-1研究患者进展后接受后线治疗，对照组高于试验组：抗血管30.2% vs 23.9%，其他免疫治疗16.4% vs 10.0%，在此基础上，阿得贝利单抗联合化疗仍显著改善了患者总生存期，2年OS率较对照组的提升近2倍，生存随访数据更能反映中国的临床实践^[4]。

CAPSTONE-1研究统计学上进行的是最终分析，结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组中位OS达15.3个月，较化疗组显著降低患者死亡风险达28%，近1/3患者生存超越2年（2年OS率31.3%）。中位PFS达5.8个月，显著降低疾病进展风险达33%，近1/5患者PFS超越1年（1年PFS率19.7%），较对照组1年PFS率5.9%提升3倍多^[13]。

图6 CAPSTONE-1研究结果^[13]

CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗联合化疗组中位OS为12.9个月，2年OS率为22.9%。在更能体现免疫联合化疗疗效的PFS中，度伐利尤单抗联合化疗组较化疗组并未能显著延长，中位PFS 5.1个月(vs 化疗5.4个月，HR 0.80)，1年PFS率17.9%^{[11, 12]}。

图7 CASPIAN研究结果

CASPIAN研究中国队列显示，度伐利尤单抗联合化疗未能显著延长中国患者生存，中位OS为14.4个月，较化疗组无统计学差异（p=0.0664）。且PFS和ORR均为阴性，PFS的 HR 为 1.00（95% CI：0.68，1.48）；度伐利尤单抗联合化疗组中位 PFS为4.9 个月，而化疗组为 5.5 个月。度伐利尤单抗联合化疗组的ORR为 65.6%，而化疗组为71%^[13]。

图8 CASPIAN中国队列研究结果^[13]

由于ES-SCLC患者二线治疗选择有限且获益难以令人满意，因此提升患者一线治疗的PFS对于延缓疾病进展意义重大。CAPSTONE-1和IMpower133研究均取得了OS和PFS的双阳性结果，仅CASPIAN研究PFS未能显著改善。

CAPSTONE-1研究为双盲、安慰剂对照的III期临床研究，≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）试验组与对照组无差异（86% vs 85%），最常见的3-4级TRAEs为化疗药物相关的血液学毒性，且试验组与对照组无差异（中性粒细胞计数降低为76% vs 75%、白细胞计数降低为46% vs 38%、血小板计数减少为38% vs 34%、贫血为28% vs 28%）^[4]。中国患者不同于欧美人群，对于EP/EC方案化疗引起的血液学不良反应敏感性更高，因此CAPSTONE-1研究的安全性结果更能反应中国的临床实践。

CASPIAN研究为开放标签III期临床研究，试验组和对照组的3-4级TRAEs的发生率分别为46.0%和52.0%，最常见的3-4级TRAEs也为化疗药物相关的血液学毒性，也无明显差异^[12]。

免疫治疗更为关注的是免疫相关不良反应（irAEs），irAE的判定需要研究者进行鉴别诊断，不同研究irAE的鉴别诊断标准也不尽相同，同时开放标签试验研究者对于irAE的判定存在偏移。因此同一研究试验组与对照组irAE的相对关系，更能反映irAE的发生率。阿得贝利单抗联合化疗相较于对照组irAEs的发生率增加更低，仅10.6%，而度伐利尤单抗联合化疗相较于对照组增加17.4%^[4,12]。

图9 ES-SCLC研究中irAE发生率相关数据

图10 ES-SCLC研究中不良反应相关数据

更为重要的是，阿得贝利单抗联合化疗任何AE导致的死亡率更低，仅0.9%，任何AE导致的停药发生率更低，仅5.2%。度伐利尤单抗联合化疗任何AE导致的死亡率为5.3%，任何AE导致的停药率为10.2%^[4]。

综上，CAPSTONE-1研究在中国人群中首次证实，全新PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗可以显著的改善中国ES-SCLC患者的生存，且具有良好的安全性，疗效和安全性数据源自中国患者，更能指导中国的临床实践。相信随着中国自主研发的阿得贝利单抗获批上市，小细胞肺癌免疫治疗药物的价格可及性将大幅提高，定能惠及更多中国患者。

不同研究药物以及临床研究之间差异诸多，研究的解读需要从多维的角度辩证的进行综合性的分析与思考。免疫治疗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的应用中仍充满挑战，如治疗方案优化、高危人群的治疗选择、生物标志物的探索等等。期待阿得贝利单抗和度伐利尤单抗更多临床探索结果的公布，进而为ES-SCLC的临床治疗增添更多的证据，最大化患者的获益。

参考文献：

[1] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/withdrawn-cancer-accelerated-approvals#footnote2_y12brju 检索日期：2023年3月7日

[2] Liu SV, et al. J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630.

[3] Paz-Ares L, et al. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100408.

[4] Wang J, et al. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.

[5] Peng Q, et al., Nat Commun. 2020 Sep 24;11(1):4835

[6] Christoph Goletz, et al. Frontiers in Immunology,2018.01614

[7] 2019 ELCC. Abstract LBA4

[8] Update on PEARL phase III trial of Imfinzi monotherapy in stage IV non-small cell lung cancer. News release. AstraZeneca. December 19, 2022. Accessed December 19, 2022. https://bit.ly/3WsH1Pd

[9] IMpower110: updated OS analysis of atezolizumab vs platinum-based hemotherapy as first-line treatment in PD-L1–selected NSCLC. Presented at: 2020 World Conference on Lung Cance

[10] Wang J, Zhou C, Yao W, et al. The Lancet Oncology, 2022 Jun;23(6):739-747

[11] 2021 ESMO. LBA61.

[12] 2020 ASCO. #9002

[13] 度伐利尤单抗注射液说明书， 2021年7月12日版

[14] Paz-Ares L, et al. Lancet. 2019;394(10212):1929- 1939.