「肿瘤·对话」张剑主任：HER2阳性乳腺癌最新临床进展

梅斯医学：HER2阳性乳腺癌在整个乳腺癌中的发病率情况，有何病理特点？

张主任：

依据分子分型，乳腺癌被划分成四类，其中两类与HER2阳性乳腺癌相关，一类是ER阴性HER2阳性，即纯HER2阳性型乳腺癌；二是ER阳性HER2阳性的双阳性或者三阳性的乳腺癌，即Luminal B2型，也被称作“Luminal B-HER2阳性型”乳腺癌。据相关文献报道，HER2阳性乳腺癌约占整体乳腺癌发病的25%。

HER2阳性乳腺癌特点：在既往无抗HER2靶点治疗的情况下，患者的复发风险较高；经过抗HER2靶点治疗（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗，高危辅助强化T-DM1）治疗后，复发风险在大幅度下降。

由此可见，HER2是一个强有力的乳腺癌驱动基因。通过驱动基因抑制，可有效控制乳腺癌的复发和转移。

梅斯医学：如何判定HER2阳性，如果病理结果与临床表现不符该如何？

张主任：

国家的关于HER2判定的行业标准：

HER2阳性主要指两种情况，一是HER2免疫组化(3+)，二是HER2免疫组化(2+)，同时ISH(原位杂交)检测阳性。关于“当HER2免疫组化(1+)伴FISH阳性时，能否判定为阳性结果”这一疑问，从目前调研情况来看，这种现象是非常罕见的。当FISH阳性时，大多数免疫组化回过来复核为2+。

因此，在新版ASCO/CAP规范中，并未提及HER2(1+)或HER2(0)但FISH阳性的患者如何归类。建议以FISH为准来复核相关免疫组化。

在FISH的评判标准上也发生了相应变化，既往只要FISH值≥2.0或者HER2单拷贝数≥6.0，即可判定FISH阳性；在新版的指南和共识中，有一些变化，如HER2单拷贝数<4，即使FISH值大于2.0，也应当判定为FISH阴性，因为这些人群实际不能从抗HER2的曲妥珠单抗等治疗中获益。

未来该标准是否会因新型ADC药物而产生变化是未知的。我个人持谨慎态度，因为HER2阳性和阴性的区分主要取决于患者治疗效果（主要是裸抗，如曲妥珠单抗）受驱动基因的影响，我们不能因新药带来的特别获益而轻易改变HER2的判定标准，当然未来具体问题具体分析更好。

梅斯医学：近期一直有HER2低表达要“自立门户”的说法，它与零表达及三阴性乳腺癌相比，临床病理有何区别？有必要将其作为独立的亚型吗？

张主任：

这个问题其实在很多会上都探讨过，大家形成了一定共识，但仍存在部分争议。

没有必要将HER2低表达作为一个独立的预后亚型。这是因为其本身预后价值在各种文献报道之间存在着些矛盾。实际在临床工作中，对于HER2低表达，往往是按照其原有分子分型中进行治疗的，比如即使在三阴性乳腺癌中存在HER2低表达，在激素受体阳性中存在HER2低表达，也都是分别按照三阴乳腺癌和Luminal型乳腺癌来积极处理的。在诊断和治疗过程中，我们要重视HER2低表达的情况，但不适合将其作为独立的预后亚型。

对于治疗亚型，HER2低表达具有一定价值。因为在包括DS-8201在内的一系列新型的ADC药物产生之后，对HER2低表达具有较好的疗效，相当于只要检测出HER2存在低表达的现象，其可以作为biomarker（生物标记物）预测着新型ADC疗效。因此。我们认为HER2低表达可以作为预测因子或者一种特殊的治疗亚型。

得益于DB04临床研究的优异结果，HER2低表达越来越受到大家的关注，该项研究发现，激素受体阳性人群的独立评估无进展生存时间（PFS)高达10.1个月，而在探索性终点中，三阴性乳腺癌的低表达PFS也近9个月时间。

因此，HER2低表达作为治疗亚型已获得大家的认可，同时，我们也期待HER2低表达的治疗能够继续前进，它能在一线、二线甚至辅助/新辅助治疗中有更多斩获。

梅斯医学：目前临床上推荐的HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案是？

HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案需要依据早期乳腺癌和晚期乳腺癌两大类来分别进行讨论：

1. 早期乳腺癌

依据HER2阳性乳腺癌复发风险高低有不同的推荐方案，比如：

• TCbH±帕妥珠单抗的治疗；

• 蒽环类AC或EC序贯紫杉类±HP的治疗；

• 部分相对高危，尤其淋巴结阳性及激素阳性的患者，即使使用了HP双靶一年，在其结束后，还可使用一年奈拉替尼强化；

• 如果给予患者新辅助治疗后未达到pCR，可尝试给予T-DM1强化；

• 还有部分降阶梯方案的尝试。

2. 晚期或者转移性HER2阳性乳腺的标准治疗

建议采取“双靶先行”，主要是指曲妥珠、帕妥珠加紫杉类药物。其在临床研究中PFS超过了18个月，效果广受认可。

二线治疗常用方案为卡培他滨+吡咯替尼或T-DM1。随着DS-8201横空出世，尤其在DB03相关临床研究的结果中,研究者评估的PFS超过了25个月，二线治疗的格局可能会发生改变（撼动T-DM1的标准二线治疗地位）。此外，DB03临床研究中，独立评估的PFS数值至今尚未公布，我们预计可能会更长。

3.  三线或三线以上的治疗，属于见仁见智。

• 抗HER2治疗抗体的跨线治疗；

• 尚未上市的图卡替尼+卡培他滨+抗HER2抗体治疗；

• 伊尼妥单抗、马吉妥昔单抗等生物改良药治疗；

• 未使用过以上二线治疗方案的，后线亦可使用；

• 参加临床试验。在我们新药一期临床研究中心，关于抗HER2新药较多，其中包括抗HER2的单抗、双抗、各类ADC等等。

总体来看，抗HER2阳性乳腺癌的治疗格局已经发生重要变化，越来越多的新药，疗效优良的药物在向前推进，我们期待某些抗HER2的ADC药物能够在新辅助/辅助强化治疗中有所突破，使患者无复发生存的机会越来越大。

梅斯医学：当下，HER2阳性乳腺癌的研究热点聚焦在何处？

张主任：

HER2阳性乳腺癌耐药问题。

第一，对于大分子单抗，小分子抑制剂甚至ADC耐药机制尚不成熟，尤其是对ADC的理解欠深，因此ADC的耐药机制为当下研究热点之一，如果有所突破，将会为HER2阳性乳腺癌新药设计和治疗开辟新空间。

后线往前线，前线往新辅助/辅助研究推进。

在有新型的抗HER2治疗药物时，通常会采取从后线往前线开展相关临床研究的基本策略，但有时也会同步开展，加快获得研究结果，加快患者获益。

抗HER2治疗药物的排兵布阵。

比如抗HER2抗体、TKI及ADC有可能未来会互为一二三线治疗。孰优孰劣，待观后效。