陆菊明：个体化治疗是糖尿病血糖控制治疗的核心
2012-07-03 段梦 中国医学论坛报
——从2012 ADA/EASD立场声明看全球糖尿病治疗趋势 图1 中国人民解放军总医院内分泌科主任 陆菊明教授 如何使2型糖尿病患者血糖达标一直是广大内分泌科医生在临床实践中面临的挑战。近年来，随着对糖尿病病理生理了解的不断深入，以及糖尿病治疗领域循证医学新证据和新的降糖药的不断涌现，临床医生可选择的降糖药物更多，但同时也面临着抉择与争议。鉴于此，医生为患者量身制定出合适的治
——从2012 ADA/EASD立场声明看全球糖尿病治疗趋势
图1 中国人民解放军总医院内分泌科主任 陆菊明教授
如何使2型糖尿病患者血糖达标一直是广大内分泌科医生在临床实践中面临的挑战。近年来，随着对糖尿病病理生理了解的不断深入，以及糖尿病治疗领域循证医学新证据和新的降糖药的不断涌现，临床医生可选择的降糖药物更多，但同时也面临着抉择与争议。鉴于此，医生为患者量身制定出合适的治疗方案显得尤为重要。国内外各大学术机构如美国糖尿病学会(ADA)、美国内分泌学会/美国临床内分泌医师学会(ACE/AACE)、欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究学会(ESC/EASD)以及中华医学会糖尿病学分会等先后更新了2型糖尿病治疗指南。今年4月，《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志在线发表了2012年ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理的立场声明(Position Statement)(简称“立场声明”)。该立场声明在分析大量循证证据的基础上，对各种降糖药物的利弊、控糖方案的风险/效益比，以及部分新药的疗效和安全性，进行了详尽的阐述。
立场声明观点之一
糖尿病治疗需要个体化
不同于以往，本立场声明特别强调“以患者为中心”，治疗方案要结合药物的特点和疗效，以及患者的需要和意愿，从而提高治疗的依从性。
制定治疗方案需要考虑的主要因素有：患者的态度和治疗期望、低血糖及其他不良反应的发生风险、糖尿病病程、预期寿命、伴发疾病、是否已发生心血管并发症、个人和公共卫生资源等。
为患者制定个体化的血糖控制目标，要充分考虑患者的个体因素，如：血糖、体重、年龄、性别、种族、合并症及低血糖发生特点等。
多数患者的糖化血红蛋白(HbA1c)目标应设定在<7.0%;病程短、无心血管并发症、预期寿命较长的患者在不发生低血糖的情况下，可考虑更为严格的血糖控制目标(如HbA1c为6.0%~6.5%);有严重并发症和严重低血糖史、预期寿命较短者可设定相对宽松的血糖控制目标(如HbA1c为7.5%~8.0%)。
低血糖可能增加糖尿病患者的死亡率。避免低血糖风险不仅是调整治疗目标的重要依据，也是选择治疗方案的重要依据。对低血糖风险高的患者，应优先选择低血糖风险低的药物。
我国近年来发布的文件也强调了糖尿病个体化治疗。例如，《中国糖尿病患者胰岛素使用管理规范》中，根据患者年龄、是否合并心血管疾病设定了不同目标：60岁以下患者空腹血糖控制目标为4.4~6.0 mmol/L;60岁以上合并心血管疾病者，空腹血糖理想目标为<7.0 mmol/L。
立场声明观点之二
基础胰岛素可作为二线治疗药物，是胰岛素起始治疗的优先选择
立场声明强调，饮食、运动和教育依然是所有降糖治疗的基础，推荐二甲双胍作为一线用药，如果生活方式+二甲双胍治疗3个月后HbA1c仍不达标，应加用二线药物。
不同的是，二线药物的选择更为宽泛，磺脲类、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，基础胰岛素和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂都被列为二线药物。这是基于对各种药物的疗效和安全性的全面评估，以及在大量研究总结分析的基础上提出来的。
二线药物的选择需关注患者的体重、低血糖安全性以及个体化需求等(包括经济负担的考量)。患者HbA1c越高，越应将基础胰岛素作为二线治疗药物。
如果二线治疗3个月还未达到个体化HbA1c目标，应该加用第三种降糖药物。在两种口服药物联合治疗的基础上，加用胰岛素较其他方案更为有效(尤其是HbA1c≥9.0%时)。通常基础胰岛素(尤其是基础胰岛素类似物)是最合理的治疗方案。
立场声明指出，随着β细胞功能的进行性下降，多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。最理想的胰岛素治疗方案，是血糖既能达到接近正常的水平，又不增加低血糖风险。基础胰岛素通过提供昼夜相对稳定的胰岛素水平，抑制夜间和两餐间的肝糖输出，从而实现全天有效的血糖控制。尤其是基础胰岛素类似物的药代动力学更为平稳，与中性鱼精蛋白锌(NPH)相比，其夜间低血糖的发生更少，安全性更高。因此，基础胰岛素是胰岛素起始治疗的优先选择。
国际糖尿病联盟(IDF)西太平洋区指南、新西兰指南、台湾地区指南等多部指南也推荐基础胰岛素作为首选的起始胰岛素方案。加拿大指南推荐采用长效胰岛素类似物替代NPH起始胰岛素治疗。
立场声明观点之三
个体化胰岛素阶梯方案
2型糖尿病患者大多尚残留部分内源性胰岛素分泌功能，其胰岛素治疗方案并不需要像1型糖尿病那样复杂。共识根据注射次数、治疗方案的复杂性和灵活性提出了新的胰岛素进阶治疗方案(图)。多数情况下，在口服药物基础上加用基础胰岛素是最优化的方案。
2型糖尿病患者大多尚残留部分内源性胰岛素分泌功能，其胰岛素治疗方案并不需要像1型糖尿病那样复杂。共识根据注射次数、治疗方案的复杂性和灵活性提出了新的胰岛素进阶治疗方案(图)。多数情况下，在口服药物基础上加用基础胰岛素是最优化的方案。
对空腹血糖达标，但是HbA1c不达标的患者，比较简单和灵活的胰岛素方案是“基础—追加”方案。
首先，在全天餐后血糖最高的一餐(通常摄入碳水化合物最多，常常是晚餐)之前追加注射餐时胰岛素;随后可在餐后血糖第二高峰的餐前(常常是早餐)追加第二针;最后可在餐后血糖升高最小的餐前(常常是午餐)追加第三针。餐时胰岛素剂量可以根据进餐量灵活调整。
与预混胰岛素方案相比，“基础—追加”方案体现了治疗的个体化，减少体重增加和低血糖风险。
基础起始—单餐追加—三餐强化的治疗模式是经典的胰岛素阶梯治疗方案，该治疗方案保证了治疗的安全性、精确性和灵活性。
综上所述，个体化降糖方案已成为临床治疗的首要考量。基础胰岛素的使用时机提前到二线治疗，“基础—追加”方案是实现个体化治疗的有效途径。甘精胰岛素(来得时)作为起始胰岛素治疗，较NPH更有效、更安全，较预混胰岛素更少低血糖和体重增加风险，是理想的个体化治疗选择。
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图2 个体化胰岛素阶梯方案
(1) 在1~2种口服药治疗的基础上加用基础胰岛素，通常是最优化的胰岛素起始治疗方案(实线，表示首选的治疗路径)。 (2) 如果患者愿意接受多次注射或HbA1c较高(≥9%)，可以考虑每日2次预混胰岛素或基础+餐时胰岛素方案(虚线，表示备选的治疗路径)。 (3) 对于已接受基础胰岛素治疗，空腹血糖达标而HbA1c未达标(≥9%)者，考虑增加餐时胰岛素1~3次。部分患者也可考虑转换为每天2次预混胰岛素(虚线)，如果依然不达标，转换为基础—餐时胰岛素方案。 |
在第72届ADA年会上公布了ORIGIN研究的结果。该研究入选全球超过12500例患者，平均随访6.3年，探讨在伴有心血管危险因素的糖尿病前期(空腹血糖受损和/或糖耐量减退)和早期2型糖尿病患者中，应用甘精胰岛素使空腹血糖正常化(≤5.3 mmol/L)后能否有效降低心血管风险。研究提示，经典的长效胰岛素类似物——甘精胰岛素对心血管安全性风险无影响，可实现长达7年的长期血糖安全达标，低血糖发生率低。该研究同时明确了甘精胰岛素与癌症风险无关，为基础胰岛素类似物(甘精胰岛素)的治疗提供了新的有力的循证证据，也将为糖尿病治疗指南或共识的修订提供新的素材。
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