加载中........
×

PNAS:三阴性乳腺癌靶向治疗新突破:mRNA编辑是关键!

2020-2-17 作者:Paris   来源:转化医学网 我要评论0
Tags: 三阴性  乳腺癌  靶向治疗  

三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的15-20%,以分化差、侵袭性高、易转移着称。在精准治疗时代,三阴性乳腺癌因无具体的靶点,往往以化疗为主,临床治疗比较棘手。有效的治疗靶点一直是学界的世界性难题。

近日,这一世界性难题终于有了进展:斯克里普斯研究化学家马修·迪斯尼博士的研究团队发现了一种新的化合物:在不损伤健康组织的前提下,可唤醒小鼠体内癌细胞的自毁系统,让其自生自灭并阻止癌细胞扩散。相关文章已于近日发表在《美国国家科学院院刊》上。

抗癌药物要发挥作用,必须需要先在肿瘤上找到作用的‘靶子’,这个‘靶子’就是我们通常所说的药物靶点,不同肿瘤类型的药物靶点往往有较大区别,缺乏特定的治疗靶点是导致三阴性乳腺癌长期以来没有很好治疗手段的主要原因。

人类疾病通常由功能异常的蛋白质引起的,但只有一小部分可被靶向,全基因组分析表明,只有15%的蛋白质被认为属于可药物化的蛋白质,而其余85%的蛋白质被视为“不可药物化”。

而它们难以靶向的原因皆在于缺乏小分子结合口袋,研究发现,对于扩大蛋白质的药物可靶向性而言,有效的策略便是靶向编码其信使RNA,从而降低该蛋白质的水平。

在本次研究中,迪士尼实验团队开发的新型化合物--Inforna首先锁定了一个不常见的靶点,即一种被称为微中子前体的分子(它参与沉默基因转录),它招募并激活细胞自身的处置系统来自我摧毁。由于微小核糖核酸在肿瘤转移中的作用,它又被称为致癌性核糖核酸。其丰富程度越高,预示着三阴性乳腺癌患者的生存率越低。

接下来,迪士尼团队将优化后的化合物与第二个分子结合起来,这个分子招募并激活了一种核糖核酸切割酶。通过这种方式,该化合物能够摧毁目标RNA--microRNA-21。microRNA-21被证实在人乳腺癌中的表达明显上调,并与肿瘤分期、血管浸润和肿瘤细胞增殖指数相关。

该团队将这种精确的靶-破坏系统命名为“RIBOTAC”(核糖核酸酶靶向嵌合体),其代表了一种基因表达编辑器,精确地从RNA中删除与疾病相关的序列。


Inforna靶向mRNA编辑的设计思路

当然,药物的可行性很大程度上还取决于其安全性,那么化合物Inforna是否具有选择性呢?换言之,它是否只针对microRNA-21呢?

为此,研究人员进行了各种基于细胞和小鼠的测试,结果显示,该编辑并未对其它组织产生影响,参与基因组稳定性的蛋白质表达上调,而致癌基因表达下降,这与靶向microRNA-21产生的效果相同。在三阴性乳腺癌小鼠模型中,他们观察到,乳腺癌细胞向肺部扩散的趋势明显减弱。

除了三阴性乳腺癌外,研究小组还发现该化合物在黑色素瘤和肺癌细胞系中广泛降低了侵袭性,表现出异常microRNA-21活性。

该研究打破了目前三阴性乳腺癌靶向治疗的僵局,破除了以往三阴性乳腺癌治疗“方向模糊”的困境,当然,还需结合临床试验,就有机会更早实现临床转化,更快开发出针对不同三阴性乳腺癌靶点的药物,让患者尽早获得精准且能明显提升疗效的治疗方案。

原始出处:Peiyuan Zhang, Hye-Jin Park, Jie Zhang,et al. Translation of the intrinsically disordered proteinα-synuclein is inhibited by a small molecule targeting its structured mRNA. PNAS January 21, 2020



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

所属期刊:P NATL ACAD SCI USA 期刊论坛:进入期刊论坛

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

web对话