医学界震撼！中国中医科学院揭秘：人参皂苷Rg1借Adcy1/Kdr“双靶点”逆转血管性痴呆，认知恢复率飙升！

血管性痴呆（VD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见痴呆类型，其发病率随全球卒中负担加重而持续攀升。慢性脑低灌注被视为VD的核心病理机制，引发血脑屏障破坏、能量代谢紊乱、氧化应激及胆碱能-谷氨酸能失衡，最终导致进行性认知衰退。目前临床尚无获批的VD专用药物，仅借用胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂，但疗效有限且副作用明显，亟需基于多靶点、多通路干预的新策略。

中医药作为我国传统医学的重要组成部分，其“药食同源”理念及整体调节优势为VD治疗提供了新的思路。三七总皂苷中的人参皂苷Rg1（Ginsenoside Rg1）因其在神经保护、抗氧化、抗炎及促进神经再生等方面的显著活性，近年来在阿尔茨海默病、脑缺血等模型中表现出良好的治疗潜力。然而，Rg1在血管性痴呆中的作用机制尚未系统阐明，其是否通过调节脑内代谢稳态、激活胆碱能突触通路及抑制氧化应激等多重机制发挥疗效，仍待深入探究。

新近发表于《Phytomedicine》的研究，以经典双侧颈总动脉结扎（2-VO）大鼠为对象，整合行为学、组织病理、生化、代谢组学、网络药理学、转录组学、分子对接及微尺度热泳（MST）等多维技术，首次系统揭示Rg1通过"恢复氨基酸稳态-激活Adcy1/Kdr介导的胆碱能突触-强化PI3K-AKT抗氧化轴"三重机制显著改善VD认知障碍，为临床精准干预提供了新思路与候选分子。

图1 论文首图

人参皂苷Rg1改善2-VO模型大鼠的认知障碍与脑病理生理变化

实验采用成年雄性SD大鼠，随机分为假手术组、2-VO模型组、阳性药尼莫地平组（1 mg·kg⁻¹·d⁻¹）及Rg1低、高剂量组（1、10 mg·kg⁻¹·d⁻¹腹腔注射，连续5周）。Morris水迷宫（MWM）和步下被动回避（SDA）测试显示，2-VO组出现显著空间学习与记忆缺陷，表现为逃避潜伏期延长、目标象限停留时间缩短、平台穿越次数减少，步下潜伏期缩短、错误次数增加；Rg1高剂量组上述指标几乎恢复至假手术水平，且优于尼莫地平组。生化检测提示，模型组血清及海马中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）显著下降，丙二醛（MDA）升高，提示氧化应激；Rg1可剂量依赖性地逆转这些变化，显示其强大的体内抗氧化活性。由此证实，Rg1能有效改善2-VO诱导的认知障碍并减轻脑内氧化损伤。

图2 人参皂苷Rg1改善2-VO模型大鼠的认知障碍与脑病理生理变化

人参皂苷Rg1减轻2-VO诱导的神经元损伤

尼氏染色与HE染色进一步显示，2-VO组海马CA1、CA3、DG及皮层神经元排列稀疏、胞体皱缩、核深染，尼氏体密度显著下降；Rg1高剂量组神经元形态接近正常，尼氏体数量显著回升，且效应优于尼莫地平。该结果从形态学角度直接证明Rg1对慢性低灌注所致的神经元损伤具有显著保护作用，为后续机制研究提供了坚实的病理基础。

图3 人参皂苷Rg1减轻2-VO诱导的神经元损伤

人参皂苷Rg1通过非靶向与靶向代谢组学调节2-VO大鼠的代谢紊乱 

研究者随后利用UPLC-LTQ-Orbitrap MS进行血清与脑组织的非靶向代谢组学分析，并通过UPLC-QqQ-MS完成靶向定量。多元统计（PCA、OPLS-DA）显示Rg1显著逆转2-VO导致的代谢谱偏移。差异代谢物筛选（p<0.05，|FC|>1.2，VIP>1.0）及KEGG富集提示，模型组氨基酸代谢、谷胱甘肽代谢、β-丙氨酸代谢、嘧啶代谢等20余条通路紊乱；Rg1干预后，这些通路显著回调。靶向定量进一步揭示，Rg1下调组氨酸、精氨酸、丙氨酸水平，上调苯丙氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸及瓜氨酸；更关键的是，Rg1显著提升胆碱、乙酰胆碱（ACh）与γ-氨基丁酸（GABA）含量，同时降低兴奋毒性递质谷氨酸。上述结果提示，Rg1通过重塑氨基酸稳态、恢复胆碱能与GABA能平衡，从而改善突触传递与认知功能。

图4 人参皂苷Rg1通过非靶向与靶向代谢组学调节2-VO大鼠的代谢紊乱

网络药理学分析揭示人参皂苷Rg1在血管性痴呆治疗中的潜在核心作用靶点

为系统预测Rg1的分子靶点，研究整合PharmMapper与SwissTargetPrediction获得295个潜在药物靶点，并从GeneCards、OMIM、DrugBank、PharmGKB提取4713个VD疾病基因，二者交集196个。STRING蛋白互作网络结合Cytoscape拓扑分析筛选出Src、Egfr、Akt1、Mapk1、Pik3r1等12个核心靶点；GO与KEGG富集显示，Rg1主要调控"体液稳态、细胞内受体信号、PI3K-AKT、MAPK、脂质代谢、动脉粥样硬化"等通路，其中PI3K-AKT信号富集度最高，提示其可能是Rg1抗VD的关键通路。

图5 网络药理学分析揭示人参皂苷Rg1在血管性痴呆治疗中的潜在核心作用靶点

转录组分析揭示人参皂苷Rg1治疗血管性痴呆的潜在机制

转录组测序进一步在脑组织中鉴定出519个2-VO差异表达基因（DEGs）与733个Rg1干预DEGs，交集90个。GO分析显示DEGs富集于"多细胞生物衰老、细胞外基质、突触后密度膜"；KEGG则显著富集"胆碱能突触、cAMP、PI3K-AKT、氨基酸代谢"等通路。结合代谢组与网络药理学结果，Adcy1、Kdr、Pik3r3、Akt3被确定为连接胆碱能传递与PI3K-AKT轴的关键枢纽基因。qRT-PCR与Western blot验证显示，2-VO组Adcy1、Kdr、Pik3r3、Akt3 mRNA及蛋白水平显著下调，Rg1可显著回调其表达，并激活PI3K/AKT磷酸化，提示上述基因与通路在Rg1抗VD中具有核心作用。

图6 转录组分析揭示人参皂苷Rg1治疗血管性痴呆的潜在机制

人参皂苷Rg1在2-VO大鼠中上调Adcy1和Kdr表达

为验证Rg1与关键靶点的直接结合能力，研究采用AutoDock Vina进行分子对接。结果显示，Rg1与Adcy1、Kdr、Pik3r3、Akt3的结合能均低于-7 kcal·mol⁻¹，提示结合活性强。对接构象表明，Rg1可通过氢键与Adcy1的Asp-308、Thr-313、Arg-976，Kdr的Asp-814、His-1026、Arg-1027，以及Akt3的Asn-21、Glu-17等活性位点稳定结合。MST实验进一步测得Rg1与Adcy1、Kdr、Akt3的解离常数（Kd）分别为7.8、5.2、9.4 μM，从动力学角度确证了Rg1对三者的直接作用。

最后，研究通过qRT-PCR与Western blot在动物层面证实，Rg1高剂量组可显著上调2-VO大鼠海马Adcy1与Kdr的mRNA及蛋白表达，并伴随PI3K、p-AKT水平的同步升高。结合行为学与病理改善结果，表明Rg1通过直接激活Adcy1与Kdr，增强胆碱能突触可塑性，并下游触发PI3K-AKT抗氧化与促生存信号，从而减轻慢性脑低灌注导致的认知障碍与神经元损伤。

图7 人参皂苷Rg1在2-VO大鼠中上调Adcy1和Kdr表达

小结

综上所述，该研究首次从"代谢稳态-突触可塑性-抗氧化应激"三重维度系统阐明了人参皂苷Rg1对抗血管性痴呆的分子网络：①重塑氨基酸与神经递质平衡，恢复胆碱能与GABA能信号；②直接靶向并激活Adcy1/Kdr，增强胆碱能突触传递；③下游强化PI3K-AKT通路，抑制氧化应激与神经元凋亡。多组学整合与实验验证不仅揭示了Rg1的多靶点作用特征，也为其临床转化提供了高质量证据。未来可进一步通过基因干预或蛋白组学细化Adcy1/Kdr-PI3K-AKT轴的时序关系，并开展早期VD患者随机对照试验，以推动这一传统中药活性成分向精准化、现代化治疗药物的跨越。

参考文献：

Wang Y, Wei X, Wang H, Zhang Y, Li P, Zhou Y, Jiang S, Rong Y, Chen L, Zhao H. Ginsenoside Rg1 alleviates cognitive impairment in vascular dementia by modulating Adcy1/Kdr-mediated cholinergic synapse and PI3K-AKT pathway. Phytomedicine. 2025 Jul 25;143:156882. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156882. Epub 2025 May 19. PMID: 40424986.