肝窦内皮细胞RAP1A调控肝纤维化

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导 语

肝纤维化是慢性肝病进展的关键阶段，然而目前仍缺少针对肝纤维化本身的有效药物。传统观点认为，肝纤维化的核心驱动细胞是肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）。但近年来越来越多的研究表明，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）作为肝脏最主要的非实质细胞，其功能改变尤其是毛细血管化，是肝纤维化发生发展的“前哨事件”。

在健康肝脏中，LSEC具有独特的窗孔结构和高度分化的表型，不仅保证肝窦内高效物质交换，还通过一氧化氮（NO）等信号维持HSC的静息状态。一旦发生慢性肝损伤，LSEC率先出现窗孔减少、基底膜沉积和内皮标志物改变，即所谓“毛细血管化”。这一改变在临床上往往早于明显纤维沉积和肝功能异常，但却为后续HSC激活、炎症放大和纤维化不可逆进展奠定基础。因此，从临床角度看，阻断或逆转LSEC毛细血管化，可能是干预肝纤维化最早、也最具潜力的切入点之一。

近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科蔡晓波/陆伦根团队在Gut在线发表题为Endothelial RAP1A attenuates sinusoidal capillarisation and liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation的研究论文。该研究揭示了肝窦内皮细胞中小GTP酶RAP1A缺失通过诱导毛细血管化从而促进肝纤维化进展的新机制，为肝纤维化的防治提供了新的理论依据。“脂肪肝学苑”第81期，特将内容分享给大家。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/11/gutjnl-2025-337143

01 研究结果

1. RAP1A参与LSEC毛细血管化与肝纤维化

通过重新分析人类及小鼠肝脏单细胞测序数据发现，在MASH相关肝硬化患者和CCl₄诱导的肝纤维化小鼠中，内皮细胞中RAP1A表达均呈下降趋势，提示RAP1A可能参与肝纤维化发生。进一步实验表明，RAP1A在肝脏中主要表达于LSECs，并在肝硬化患者以及多种小鼠肝纤维化模型中明显下调。体外培养实验还发现，随着小鼠原代LSECs发生自发性毛细血管化，RAP1A表达逐渐降低，而敲低Rap1a会进一步加重毛细血管化进程，提示RAP1A在维持LSEC稳态中发挥重要作用。

2. 内皮RAP1A缺失诱导年轻小鼠肝窦毛细血管化，并在年长小鼠中进展为肝纤维化

该研究构建了内皮细胞特异性Rap1a敲除小鼠（Rap1aΔEC）。在12周龄小鼠中虽然尚未出现明显肝纤维化，但已可观察到肝窦内皮细胞去分化及毛细血管化特征。随着小鼠年龄增长至30周，Rap1aΔEC小鼠出现明显肝胶原沉积、炎症浸润及肝损伤表现，说明内皮RAP1A缺失可先诱导LSEC毛细血管化，并最终推动肝纤维化进展。

3. 内皮RAP1A缺失加剧CCl₄/DDC处理诱导的肝窦毛细血管化与肝纤维化

在CCl₄或DDC诱导的肝纤维化模型中，内皮RAP1A缺失显著加重肝胶原沉积、炎症浸润及肝功能损伤，并伴随肝窦毛细血管化加剧。与此同时，使用RAP1抑制剂GGTI298处理野生型小鼠也产生类似表型，进一步证明内皮RAP1A缺失会促进肝窦毛细血管化并加重肝纤维化进展。

4. RAP1A通过Notch信号调控肝窦毛细血管化与肝纤维化

机制研究表明，内皮RAP1A缺失可导致Notch受体、配体及下游效应分子表达上调，并伴随NICD核转位增加，提示Notch信号被激活。该表达模式在MASH相关肝硬化患者的内皮细胞中也同样存在，支持其在人类肝纤维化中的转化相关性。在CCl₄诱导的肝纤维化模型中，Notch抑制剂DAPT可有效逆转内皮RAP1A缺失所致的肝窦毛细血管化及肝纤维化。

5. 内皮RAP1A缺乏通过泛素-蛋白酶体依赖方式降解RAF1进而激活Notch信号

机制研究发现，RAP1A并不直接与NICD相互作用，而是通过RAF1作为中介调控Notch信号。RAP1A缺失会降低RAF1蛋白水平并削弱RAF1与NICD的相互作用，从而促进NICD核转位并激活Notch信号。进一步研究表明，RAP1A通过抑制RAF1的泛素-蛋白酶体降解维持其稳定性，因此内皮RAP1A缺失可通过促进RAF1降解而激活Notch信号。

6. 药理激活RAP1A改善CCl₄/DDC诱导的肝窦毛细血管化与肝纤维化

使用RAP1激活剂（8-pCPT）药理学激活RAP1A可显著缓解CCl₄或DDC诱导的小鼠肝纤维化及LSEC毛细血管化。进一步研究证实，RAP1A激活通过上调RAF1并抑制Notch信号发挥作用，在体内验证了RAP1A-RAF1-Notch轴维持LSEC稳态并抑制肝纤维化的重要作用。

02 研究意义

该研究系统系统揭示了RAP1A在LSEC稳态维持及肝纤维化中的关键作用。内皮RAP1A缺失通过促进RAF1蛋白降解，从而导致Notch信号异常激活。Notch信号早已被证实与LSEC去分化、血管异常和纤维化密切相关，本研究首次将RAP1A明确定位为Notch异常激活的重要“上游闸门”。本研究进一步验证了靶向RAP1A的治疗潜力，相较于直接靶向HSC，调控LSEC表型、恢复肝窦内皮稳态可能是一种更早期、更上游的抗纤维化干预策略。

总体而言，RAP1A不仅是连接肝窦内皮功能失衡与肝纤维化的重要分子枢纽，也为未来肝纤维化的精准治疗提供了新的理论基础和潜在靶点。