“绘”真报告 | 双侧肾母细胞瘤儿童检出WT1胚系突变，多维度检索为患者带来切实指导！

肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）患儿的总生存率（overall survival，OS）已接近90%；同时性双侧肾母细胞瘤（BWT）占儿童肾脏肿瘤的5%-7%，OS为87%，低于单侧WT儿童。此外，这一类患儿患终末期肾病（ESRD）的风险依然很高。BWT患儿易出现胚系变异，分子变异形式多样，故推荐对于BWT患儿推荐常规进行胚系基因变异筛查，尤其要关注WT1基因是否异常，推荐利用外周血采用高通量测序（如全外显子）检测可能的基因变异。（证据等级：IIIb；推荐强度：B）

——《中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识》

近期，我司为一位年仅1岁的肾母细胞瘤儿童患者，出具了一份遗传性肿瘤105基因检测报告。今天，就来专业且通俗地解读一下这份报告。

一、检测基本信息速览

患者临床诊断为双侧肾母细胞瘤，且右侧肾母细胞瘤已行剜除术。本次送检血液标本检测遗传性肿瘤105基因，旨在于指导肿瘤的遗传性评估。我司为之做了二代测序（NGS）检测并伴随全流程的样本质量控制，保障检测准确性且坚持客观指导。

图1 患者病理报告

患者报告检出的WT1基因p.R435*胚系杂合变异，为无义突变，表示编码WT1基因的第435位氨基酸由精氨酸（R）替换成终止密码子（*），导致蛋白编码提前终止，形成截短的WT1蛋白，影响基因功能，提示具备遗传风险。

图2 患者基因检测结果

二、先看指南/共识，双侧肾母细胞瘤基因检测备受推荐！

该受检者为双侧肾母细胞瘤患者，在《中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识》中提到^[1]，BWT患儿易出现胚系变异，主要包括WT1、TRIM28、CTR9、AMER1、TP53、CTCF等基因异常，分子变异形式多样，故推荐对BWT患儿进行胚系基因变异筛查，检测方法可采用高通量测序或靶向测序；同时也鼓励对肿瘤组织进行检测，以期发现更多的体细胞变异信息以及预后相关分子特征。《儿童肾母细胞瘤病理诊断共识》指出^[2]，WT1是抑癌基因，其突变以错义突变和无义突变为主，且和肾源性肾残余、WAGR综合征等发病密切相关，甚至和病理分型和远期预后有关。

NCCN Wilms Tumor指南将WT1、CTNNB1、DROSHA、WTX（AMER-1）、DGCR8、SIX1、BCORL1、MLLT1、MYCN和SIX2列为最常见的胚系基因突变，其他还有：FBXW7、REST、TRIM28、NYNRIN、KDM3B、XPO5和DICER1^[3]。并强调这些基因胚系突变在肾母细胞瘤患者中为反复突变。所以，不同共识/指南一致强调了肾母细胞瘤患者做基因检测的重要意义！而临床也理应落实检测，为患者的病情提供更多的管理指导！

图3 NCCN指南的推荐

三、再查数据库，权威数据库给出WT1突变指导！

据文献报道，约10%-17%肾母细胞瘤患者是与肿瘤遗传易感综合征相关^[4]。遗传因素理应成为肾母细胞瘤的关注内容。翻阅权威数据库NCBI—GeneReviews®—Wilms Tumor Predisposition^[5]，它提到，约1%-2%的肾母细胞瘤患者至少有一位亲属也被诊断为肾母细胞瘤。并汇总肾母细胞瘤相关的常见基因和位点等，包括REST，TRIM28、WT1基因突变等。

图4 摘自NCBI—GeneReviews®—Wilms Tumor Predisposition

来重点关注患者检出的WT1基因，该基因胚系突变在肾母细胞瘤发生率为1%-5%，并且高致病风险突变包括截短突变，70%-80%的WT1突变发生在8/9号外显子上，＜2%的突变发生在9号内含子上；其他变异具备中等致病风险。而本次患者检出的p.R435*突变，正是发生在8号外显子上的截短突变，应是高致病风险突变。另外，WT1突变导致的综合征（WT1 Disorder）可发展为肾脏疾病，生殖系统疾病等，并且呈常染色体显性遗传方式。因此，对于该案例患者而言，也提示患者父母或者其他血缘亲属检测该基因突变的必要性，做好相关疾病的预防计划。

图5 WT1相关疾病的治疗和表现

四、又检索文献，为BWT患者提供些许临床管理方案

在预后上，据研究报道，WT1突变相关肿瘤较散发型更早发病，且双侧病变比例高（约15%），需警惕早期转移。合并性发育异常（DSD）的男性患者预后较差，需密切随访^[6]。

在治疗上，推荐所有BWT患儿均推荐进行术后化疗。推荐参考SIOP2016或COG AREN0534术后化疗方案进行治疗，且保持整个治疗周期内所遵循的治疗方案一致。当双侧肿瘤为I期，病理危险度分组为中低危组也推荐进行术后化疗（证据等级：IIb；推荐强度：B）。同时，推荐BWT患儿在治疗和随访过程中在肾内科医生指导下定期进行肾功能评估，评估频率可与肿瘤学评估同步^[1]。

图6 BWT患者治疗的流程图

此外，还检索到一些临床试验信息，现阶段，靶向肾母细胞瘤蛋白（WT1）的癌症疫苗—WT1肽疫苗在多项I/II期的临床试验试验已证明其对多种癌症的安全性和有效性。据报道，WT1树突状细胞疫苗已获得日本厚生省批准，可有效预防20余种癌症，属于预防性广谱肿瘤疫苗，具体信息可关注相关文章和官方网页^[7-8]。

图7 WT1相关的一些临床研究

针对肾母细胞瘤的遗传性检测，我司“遗传性肿瘤105基因检测”包括WT1、FBXW7、DICER1等基因突变，若想更全面地检测指南/共识推荐基因，可以考虑“遗传性肿瘤625基因检测”。此外，共识也鼓励对肿瘤组织进行检测，以期发现更多的体细胞变异信息以及预后相关分子特征 ，所以，如果同步关注WT1胚系和体细胞突变检测，我司“肾母细胞瘤450基因检测，实体瘤1299基因检测”能够覆盖，进一步增选“肾母细胞瘤染色体拷贝数检测”，能够更为全面地为患者带来治疗，预后和遗传性指导！关于肾母细胞瘤的科普，更多转至：【绘真科普】肾母细胞瘤为什么要进行基因检测？