Asian J Psychiatry:通过调整哌罗匹隆剂量优化精神分裂症治疗

2023-11-27 xiongjy MedSci原创 发表于上海

本文结果表明,对哌罗匹隆进行治疗药物监测,并通过调整使其达到稳态浓度≥ 1.17 纳克/毫升,有利于优化精神分裂症患者的治疗。

Perospirone(哌罗匹隆)最初于 2001 年在日本推出,是一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物。它主要通过作为多巴胺 D2 和 5-HT2A 受体拮抗剂以及 5-HT1A 受体激动剂发挥作用。其消除半衰期约为 1-3 小时,在 1-2 小时内达到最高血浆水平。年龄、性别和合并用药等因素会影响哌罗匹隆的药代动力学,导致个体差异。然而,有关年龄和性别对围螺匹隆稳态血浆浓度影响的信息很少。先前的研究表明,哌罗匹隆在人体肝脏中的代谢主要由 CYP3A4 酶催化,其次是 CYP2D6 和 CYP2C8。鉴于哌罗匹隆是 CYP3A4 的底物,CYP3A4 活性的个体差异可能会导致哌罗匹隆药代动力学的明显变化。被诊断为精神分裂症的患者通常会被处方多种药物。在与 CYP3A4 诱导剂或抑制剂联合用药时,可能会分别观察到围螺螺酮浓度的降低或升高。因此,研究CYP3A4诱导剂或抑制剂对围螺酮的潜在影响至关重要。

这篇文献首次利用标准治疗药物监测(TDM)数据库的数据来研究临床环境中年龄、性别或合并用药对精神分裂症患者稳态血浆哌罗匹隆浓度及其浓度剂量比(C/D)的潜在影响。此外,本研究还分析了血浆哌罗匹隆水平与其临床疗效之间的关系。

研究收集了 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 1 日的数据,其中包括 76 名年龄在 18 岁至 76 岁之间、接受过哌罗匹隆片治疗的患者(男性 41 人,女性 35 人)。纳入标准是单独使用或与另一种精神药物联合使用哌罗匹隆的精神分裂症患者,其肝肾功能正常,并在口服治疗至少 3 天后测量哌罗匹隆的浓度。排除标准是年龄小于 18 岁的患者和没有任何有关哌罗匹隆剂量信息的患者。患者数据包括年龄、性别、每日剂量、用药频率、上次剂量调整日期和合并用药,均从电子处方系统中获取。最后,14 名接受哌罗匹隆单药治疗的患者和 62 名接受丙戊酸钠、奥氮平、氯氮平、喹硫平等其他精神药物治疗的患者被纳入本研究。


文章采用阳性和阴性症状量表(PANSS)来评估哌罗匹隆在固定剂量治疗至少4周前后的临床疗效。以 PANSS 评分的降低率作为评价指标,PANSS 评分降低率≥ 25% 为有效,< 25% 为无效。PANSS 评分降低率的百分比变化按以下公式计算: (PANSS基线分数-PANSS终点分数)/(PANSS基线分数-30)×100%。抽血和药物分析方面按照常规临床实践采集血液,以监测稳态条件下的血浆哌罗匹隆水平(即患者服用固定剂量的哌罗匹隆至少 5 个半衰期后)。

统计分析方面,分别分析了血浆中围螺螺酮的绝对浓度和 C/D 比值这两个结果变量,以衡量暴露量。哌罗匹隆的浓度和 C/D 比值的分布表明偏向于较大值。连续变量采用中位数(四分位数间距)进行描述。使用非参数双尾曼-惠特尼 U 检验分析了年龄、性别和合并用药对围螺匹隆血浆浓度和 C/D 比值的影响。此外,还使用了非参数斯皮尔曼秩相关系数来评估剂量-浓度关系。血浆哌罗匹隆浓度等非正态分布数据采用对数变换。通过多元线性回归分析研究了哌罗匹隆浓度与年龄、性别、哌罗匹隆剂量和用药等因素之间的关系。利用ROC曲线确定了血浆哌罗匹隆浓度的最佳阈值。

Fig. 1

Fig. 1. A scatter plot of the Spearman’s correlation between the measured plasma perospirone concentrations and the administered dose.

结果显示,血浆浓度范围很广,最高浓度和最低浓度(分别为 6.0 纳克/毫升和 0.07 纳克/毫升)之间的差异达 85.7 倍。此外,哌罗匹隆的 C/D 比值的个体差异高达 59.1 倍(范围为 0.0044-0.26 纳克/毫升/毫克/天)。测得的血浆浓度与给药剂量之间存在明显的正相关性。

Table 2. Perospirone plasma concentrations and comparison by age, gender, and concomitant drugs, [M (Q1Q3)].

如上表所示,女性的血浆浓度中位数和 perospirone 的 C/D 比值均高于男性,差异有统计学意义。

Fig. 2

Fig. 2. Plots of age-related plasma perospirone concentrations and concentration-to-dose (C/D) ratios.

年龄大于 60 岁患者的血浆哌罗匹隆浓度是年龄小于 60 岁患者的 2.51 倍。此外,年龄大于 60 岁的患者的 C/D 值比年龄小于 60 岁的患者高 1.86 倍。此外,年龄与血浆哌罗匹隆浓度以及年龄与 C/D 比值之间存在明显的正相关。

在作为合并用药的药物中,只有丙戊酸钠对哌罗匹隆的稳态血浆浓度和 C/D 比值有显著影响。接受丙戊酸钠治疗的患者的血浆浓度和哌罗匹隆的 C/D 比值分别比接受哌罗匹隆单药治疗的患者低 54.7% 和 35.3%。

多元线性回归分析显示,剂量、年龄和性别对血浆 perospirone 浓度有显著影响。该分析可以解释观察到的血浆哌罗匹隆浓度变化。

剔除正在服用第二种抗精神病药物或情绪稳定剂的患者,有 14 名患者被确定为 "哌罗匹隆单药治疗 "患者。根据 PANSS 量表,5 名患者的临床症状有所改善,PANSS 得分降低了至少 25%。相反,9 名患者没有任何改善。ROC 分析表明,当血浆中围螺螺酮浓度达到≥ 1.17 纳克/毫升时,与血浆中围螺酮浓度较低的患者相比,症状得到改善的患者人数存在显著差异。该阈值浓度的敏感性和特异性分别为 77.78% 和 100.0%。

Fig. 3

Fig. 3. Receiver operating characteristics (ROC) curve for prediction of clinical response in 14 patients under perospirone monotherapy.

总的来说,本文结果表明,对哌罗匹隆进行治疗药物监测,并通过调整使其达到稳态浓度≥ 1.17 纳克/毫升,有利于优化精神分裂症患者的治疗。

原始出处:

Ding J, Yang L, Meng Z, Tian M, Chen Y, Gong Y, et al. Therapeutic drug monitoring of perospirone: The lowest effective plasma concentration in patients with schizophrenia. Asian J Psychiatr. 2023;90:103832.

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