Arthritis & Rheumatology: 可溶性环氧化物水解酶在骨关节炎膝痛作用中的临床和临床前证据
2021-10-28 MedSci原创 MedSci原创
支持可溶性环氧化物水解酶（sEH）在骨关节炎(OA)疼痛中的作用，并表明抑制sEH和保护内源性环氧二十碳三烯酸(EET)免受分解代谢是OA疼痛的潜在新治疗靶点。
由骨关节炎(OA)引起的慢性疼痛是一个主要的临床问题，现有的镇痛药通常具有有限的有效作用和/或具有不利影响，因此需要开发新的疗法。
环氧二十碳三烯酸(EETs)是内源性抗炎介质，可通过可溶性环氧化物水解酶(sEH)快速代谢为二羟基二十碳三烯酸(DHETs)。该研究团队假设sEH驱动的EETs代谢为DHETs在与OA相关的慢性关节痛中起着关键作用，并可作为新的治疗靶点。
方法：研究了OA患者慢性膝关节疼痛与编码sEH基因中的单核苷酸多态性 (SNP)以及血液循环中EETs和DHETs水平之间的潜在关联。采用Illumina Global BioIT阵列进行全基因组基因分型。与神经性疼痛特征和压痛检测阈值(PPT) 存在的遗传关联使用PLINK软件包进行分析。血浆中的EETs和DHETs采用液相色谱-串联质谱进行检测。使用手术诱导的OA小鼠模型来确定N-[1-(1-氧代丙基)-4-哌啶基]-N'-(三氟甲氧基)苯基]脲(TPPU)对sEH的急性和慢性选择性抑制的影响，包括负重不对称、后爪缩回阈值、关节组织学以及EETs和DHETs循环浓度。
结果：在慢性膝关节疼痛患者中，3个疼痛指标（当下疼痛、膝关节内侧疼痛压力阈值和疼痛DETECT分数）与sEH基因EPHX2的SNP相关，并且在两个独立的队列中，EETs和DHETs的循环水平也与3个疼痛指标相关。在小鼠OA模型中，TPPU的急性和慢性全身给药均逆转既定的疼痛行为并降低8,9-DHET和14,15-DHET的循环水平。EETs水平不受TPPU给药影响。
结论：该研究团队的发现支持可溶性环氧化物水解酶（sEH）在骨关节炎(OA)疼痛中的作用，并表明抑制sEH和保护内源性环氧二十碳三烯酸(EET)免受分解代谢是OA疼痛的潜在新治疗靶点。
出处：
Gowler PRW, Turnbull J, Shahtaheri M, Gohir S, Kelly T, McReynolds C, Jun Y, Jha RR, Fernandes GS, Zhang W, Doherty M, Walsh DA, Bruce HD, Valdes AM, Barrett DA, Chapman V. Clinical and preclinical evidence for roles of soluble epoxide hydrolase in osteoarthritis knee pain. Arthritis Rheumatol. 2021 Oct 21. doi: 10.1002/art.42000. Epub ahead of print. PMID: 34672113.
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