论文解读|Jianjun Chen/Miao Sun教授团队揭示DNAJC30基因的纯合无义突变导致类似Leigh症状的LHON

2024-04-21 Genes and Diseases Genes and Diseases 发表于上海

这项研究揭示了DNAJC30基因突变对于线粒体相关疾病具有重要影响,并且对于诊断和预后也具备重要意义。同时,强调了DNAJC30在维持正常线粒体功能和脑发育方面的重要作用。

在人类基因组中,核编码的基因可能触发早发型线粒体相关疾病。先前的报道指出,DNAJC30基因缺陷与Leber遗传性视神经病变(LHON)和威廉斯综合征等线粒体相关疾病有关,然而其在这些疾病进展中的具体角色尚未完全揭示。

美国希望之城贝克曼研究所Jianjun Chen教授团队和洛杉矶儿童医院Miao Sun教授团队在本刊发表了题为“A homozygous nonsense mutation in DNAJC30 causes Leber’s hereditary optic neuropathy with Leigh-like phenotypes”的研究快讯。这项研究揭示了DNAJC30基因突变对于线粒体相关疾病具有重要影响,并且对于诊断和预后也具备重要意义。同时,强调了DNAJC30在维持正常线粒体功能和脑发育方面的重要作用。

1、研究方法:

研究人员采用了外显子测序、CRISPR-cas9基因编辑技术以及线粒体功能检测等三种方法来研究DNAJC30基因的作用。通过这些手段,研究人员成功发现一种与早发性线粒体相关疾病有关的DNAJC30基因突变,并证实该突变会导致DNAJC30蛋白完全缺失,从而影响线粒体功能。

2、研究结果:

通过对病人外周血的外显子测序分析,发现位于DNAJC30基因中的c.24G>A (p.W8X)可能会导致DNAJC30蛋白质功能完全丧失。为了验证这种突变对DNAJC30表达的影响,研究人员构建了表达DNAJC30野生型和含有c.24G>A突变的质粒,并通过Sanger测序确认了c.24G>A突变位点(图1A),进一步证实了该突变引起的DNAJC30蛋白完全丧失(图1B)。体外功能分析显示,DNAJC30缺失(图1D)抑制了细胞生长(图1E),并导致线粒体功能紊乱,这可以从氧消耗率(OCR)降低(图1F、G),线粒体膜电位(ΔΨm)减少(图1H),细胞内和线粒体内活性氧(ROS)水平增加(图1I、J)等多个方面得到证据。此外,DNAJC30缺失还导致OXPHOS复合物I酶活性下降(图1K)。DNAJC30缺失导致细胞线粒体功能紊乱,并可能与线粒体相关疾病的发生和发展相关。这一研究结果对于DNAJC30相关疾病的诊断和预后具有重要意义。    

图片

图1. c.24G>A突变抑制细胞中DNAJC30蛋白的表达,而DNAJC30缺失抑制细胞生长并影响线粒体功能。

3、研究结论:

DNAJC30基因的突变会导致早发性线粒体相关疾病的发生,特别是Leber遗传性视神经病变的Leigh样表型。这一发现有助于更好地理解早发性线粒体相关疾病的发病机制,并为相关疾病的诊断和治疗提供了新的线索。此外,该研究为进一步研究DNAJC30基因在线粒体功能中的作用提供了重要的启示。

文章来源

免费全文下载链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222002616

引用这篇文章:

Shen C, Wang K, Li W, et al. A homozygous nonsense mutation in DNAJC30 causes Leber's hereditary optic neuropathy with Leigh-like phenotypes. Genes Dis. 2023;10(4):1165-1168. 

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