抑制过敏，最新Nature！

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过敏性疾病是由过度活跃的II型免疫反应引起的。过敏状态的典型特征是过敏原反应性免疫球蛋白E (IgE)的存在，在遇到过敏原时触发肥大细胞脱颗粒，表现为瘙痒、水肿，严重时还会出现过敏反应。在过去的一个世纪里，过敏性疾病的患病率显著增加，这表明是环境因素而不是遗传因素介导了这种变化。虽然存在许多将环境与过敏联系起来的假设，但支持环境介导的过敏保护的生物学机制尚不清楚。

在这项研究中，耶鲁大学R. Medzhitov团队基于小鼠过敏模型发现，暴露于免疫刺激性环境可诱导交叉反应性的适应性免疫记忆，从而在再次接触过敏原时抑制第二型免疫反应。研究进一步表明，这种交叉反应性免疫在耐受性环境中同样具有预防过敏的作用，即使抗原之间的蛋白序列相似性较低，保护效应依然存在。结果揭示了环境暴露与过敏之间的机制联系，并对自然环境中适应性免疫功能的理解具有广泛意义。相关工作以“Environmentally driven immune imprinting protects against allergy”为题发表在Nature。

【文章要点】

一、宠物店的老鼠不会过敏

研究发现，宠物店小鼠在多种屏障组织位点暴露于过敏原后，对系统性过敏挑战反应显著减弱，表现为体温下降较少和IgE水平较低，尤其在肠道和肺部致敏后更为明显。即使在皮下致敏后IgE水平相当，宠物店小鼠仍表现出较弱的过敏反应，提示其保护机制不仅限于IgE减少。进一步实验排除其过敏效应器功能缺陷，表明宠物店小鼠通过偏向IgG的体液免疫应答抵御过敏反应。

图1 宠物店的老鼠不会过敏

二、宠物店老鼠对模型抗原有预先存在的免疫记忆

研究发现，宠物店小鼠在未接触过敏原cOVA的情况下，体内已存在cOVA反应性IgG抗体和记忆性CD4⁺ T细胞，提示其所处免疫刺激环境诱导了广泛的交叉反应性免疫记忆。通过表位展示系统，研究揭示这些抗体识别多个cOVA及其同源物表位，且反应谱具个体差异。T细胞分析显示其具备IFNγ产生能力，偏向I型免疫反应，可能通过促进IgG2类抗体生成抑制过敏致敏，揭示环境经验塑造适应性免疫的新机制。

图2 宠物店老鼠对模型抗原有预先存在的免疫记忆

三、交叉反应I型抗原暴露保护小鼠免受过敏反应

作者通过SPF小鼠模型验证I型免疫记忆对过敏保护的作用，先用李斯特菌感染诱导I型免疫，发现其可抗过敏反应。随后用不同鸟类来源的cOVA同源物（qOVA、dOVA等）进行免疫，发现即使抗原相似性较低，预先暴露也能通过提升IgG/IgE比值显著抑制后续cOVA致敏和过敏反应。该保护效应还可逆转已建立的过敏状态，且呈现“原始抗原罪”现象，提示I型免疫印记可重塑适应性免疫反应，模拟了宠物店小鼠的天然免疫记忆机制。

图3 交叉反应I型抗原暴露保护小鼠免受过敏反应

四、交叉耐受性保护小鼠免受过敏

研究进一步发现，口服耐受可诱导抗原交叉耐受，抑制IgE生成并减轻过敏反应。cOVA耐受小鼠对其同源物（如qOVA、dOVA等）也表现出跨抗原保护，且保护强度与序列相似性相关。进一步在复杂抗原背景下，发现含大豆饲料可诱导对大豆、豌豆和花生的交叉耐受，降低IgE水平和过敏反应，即使是玉米或小麦蛋白也可能提供部分耐受。结果表明，环境中多样抗原暴露可通过交叉耐受机制调节适应性免疫，降低过敏风险。

图4 交叉耐受性保护小鼠免受过敏

【结论与展望】

总之，本研究提出：适应性免疫系统在自然环境中通过积累交叉反应性记忆，形成对过敏的“保护”。这不仅挑战了过敏仅由Treg调控的传统观点，也为理解人类过敏易感性提供了新视角，强调了早期多样抗原暴露的重要性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10001-5