Nat Immunol:“消炎”这件事,并不简单!

2018-11-22 小通 生物通

“这项研究促使我们提出了一个新理论,即免疫应答空间调节之‘定位原则’,” Chavakis说。“换句话说,负责维持身体平衡的分子,稳态分子,可以根据其所在位置执行不同调节功能。”

“这项研究促使我们提出了一个新理论,即免疫应答空间调节之‘定位原则’,” Chavakis说。“换句话说,负责维持身体平衡的分子,稳态分子,可以根据其所在位置执行不同调节功能。”



炎症与许多健康状况有关,从关节炎、糖尿病到多发性硬化症、红斑狼疮和癌症等等。虽然炎症可以帮助我们处理组织损伤或感染,但是当它持续存在时,就会出现问题——潜在伤害周围组织。

为了预防或改善不良损伤,机体有一套主动清除炎症的策略。“这可不仅仅是扑灭炎症的火焰,”宾夕法尼亚大学George Hajishengallis说。“还必须在炎症导致破坏之前将它们恢复到原来的样子。”

善始善终的Del-1

宾夕法尼亚大学牙科医学院的George Hajishengallis教授领导的一项新研究发现了这一过程的关键参与者:Del-1蛋白。此前的研究强调了Del-1在抑制炎症发生中的作用,但新研究表现它也在积极地清除炎症,预示着它真正的身份非常不同寻常。在这篇《Nature Immunology》文中,研究人员认为,该蛋白的功能实际上取决于表达它的细胞类型。

“这项研究促使我们提出了一个新理论,即免疫应答空间调节之‘定位原则’,” Chavakis说。“换句话说,负责维持身体平衡的分子,稳态分子,可以根据其所在位置执行不同调节功能。”

Chavakis等人研究Del-1蛋白很多年了,一系列实验和发表文章证明该蛋白对炎症形成至关重要。他们以牙周炎作为研究模型,发现Del-1蛋白可以抑制中性粒细胞活性,阻止炎症破坏牙龈和造成骨丢失。

在新研究中,他们想看看Del-1是否还有其他作用。他们与宾夕法尼亚大学牙科医学院的牙周病学教授Jonathan M. Korostoff合作,发现治疗中的牙周炎患者体内Del-1水平升高。随后,他们转向牙龈疾病小鼠模型以探究其分子机理,与人类数据一致的是,当动物疾病出现好转时也表现出Del-1表达升高。

“Del-1表达升高并不一定意味着什么,”Hajishengallis说。“但是当我们敲除小鼠Del-1后再重复实验,无论如何治疗炎症都无法消退。”

因此科学家们怀疑,Del-1是控制炎症消退的必要组成部分。为了进一步探讨这种可能性,他们又转向另一种疾病模型,腹膜炎。

在该疾病模型中观察到了同样的效果,进一步强化了Del-1的分子桥作用——通过将濒临死亡的中性粒细胞与巨噬细胞连接加速它们的清除,从而维持更平静的体内环境。清除死亡中性粒细胞的过程被称为胞葬作用(efferocytosis)。


George Hajishengallis

令人意外的是,Del-1似乎还能重编程负责胞葬作用的巨噬细胞成为有助于细胞溶解和组织修复的细胞类型。如果切掉Del-1与巨噬细胞相互作用的结构域,这种小鼠就无法促进胞葬作用。

除了促进中性粒细胞的清除以外,Del-1还可诱导一组名为分解素(resolvins)的分子介质,以促进炎症消退。研究人员推测,Del-1可能调节一个触发分解反应的正反馈回路,在炎症消退后其下游通路使一切恢复正常。

这篇文章的亮点是其描述的“定位原理”。而在早期研究中,他们发现内皮细胞分泌的Del-1通过抑制中性粒细胞运输来调节炎症发生。然而,其他研究发现巨噬细胞也可以分泌Del-1。诱导小鼠过表达内皮细胞来源的Del-1和巨噬细胞来源的Del-1,结果完全不一样。至此,研究人员才发现,当涉及蛋白质活性时,细胞类型很重要。

例如,腹膜炎模型仅在内皮细胞中过表达Del-1,动物清除濒临死亡中性粒细胞的能力不受影响。相反,在巨噬细胞中过表达Del-1的小鼠虽然在募集中性粒细胞方面没有优势,却能更好地清除炎症部位的中性粒细胞。

“定位原理是新颖的,”Hajishengallis说。“机体组织不是一袋子分子,它们的地理位置十分重要。”

“作为一种促清除蛋白,Del-1可能对促进牙周炎痊愈的下游活化起作用,”他补充道。“例如,补充抑制剂AMY-101可引起Del-1水平升高,那么,AMY-101可能需要依赖Del-1来加速炎症解决。”

“Del清除炎症的基本机制也可能涉及多种炎症病理,包括代谢性炎症或恶性肿瘤,”Chavakis说。

原始出处:Kourtzelis I, Li X, Mitroulis I, et al. DEL-1 promotes macrophage efferocytosis and clearance of inflammation. Nat Immunol. 2018 Nov 19. 

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