Nature Medicine:中和抗体水平可以高度预测对有症状SARS-CoV-2感染的免疫保护作用

SARS-CoV-2在过去一年中在全球传播，感染了未免疫的人群，且其发病率和死亡率较高。通过自然感染或疫苗接种诱导的对SARS-CoV-2的免疫已被证明能够提供一定程度的预防再感染和/或降低临床显著结果的风险。据估计，抗体血清阳性的康复受试者有89%的预防再感染的保护作用，而且据报道疫苗的有效性为50 - 95% 。然而，免疫保护的持续时间目前尚不清楚，初级免疫应答不可避免地减弱，而且有关病毒变异的传播仍在持续，这些变异可能会脱离疫苗诱导的免疫应答和恢复期免疫应答的控制。

目前的一个关键挑战是识别对SARS-CoV-2感染保护的免疫相关因素，从而预测免疫的变化将如何反映在临床结果中。明确的保护相关关系将使人们对开放经济有信心，并促进迅速改进疫苗和免疫疗法。例如，在流感感染中，血凝抑制(HAI)滴度为1:40被认为对流感感染提供50%的保护(尽管估计范围从1:17到1:110)。然而，目前评估SARS-CoV-2免疫的标准化方法很少，比较易感和耐药个体的免疫水平的数据很少。

David S. Khoury等的研究重点是接种疫苗和恢复期队列研究中报告的体外病毒中和效价。不幸的是，第一阶段和第二阶段的研究都使用不同的方法来测量中和。尽管所有研究都比较了接种疫苗后的免疫应答和恢复期个体的免疫应答，但在所有研究中，恢复期的定义尚未标准化。同样，在3期研究中，研究的时间框架和感染的病例定义也各不相同。认识到这些局限性，该研究的目的是调查疫苗免疫原性和保护之间的关系。该文发表在Nature Medicine杂志。

目前迫切需要COVID-19免疫保护预测模型，以确定相关保护，以帮助未来部署疫苗。为了解决这一问题，David S. Khoury等分析了体外中和水平与观察到的对SARS-CoV-2感染的保护之间的关系，使用了来自7种现有疫苗和恢复期队列的数据。

中和和保护之间的关系。a，中和水平与SARS-CoV-2感染防护能力的关系。报告的7种疫苗的1期和2期试验的平均中和水平和3期试验的保护效力，以及在一个血清阳性的恢复期队列中观察到的保护效能。红色实线表示logistic模型的最佳拟合，红色阴影表示模型的95%预测区间。Covaxin疫苗的平均中和水平和保护效果用绿圈表示。b，识别保护性中和水平示意图。每项研究的数据包括在接种疫苗或恢复期受试者中测定的体外抗SARS-CoV-2中和效价的分布(作为恢复期受试者平均效价的比例(虚线))(蓝/红钟形曲线)，以及同一方案的保护效力水平。这种效果可以用“受保护”(蓝色)和“易受影响”(红色)的钟形曲线的比例来说明。该模型符合最佳的50%保护中和水平(蓝色实线，阴影区域表示95% CI)，这是对不同研究中观察到的正确保护水平的最佳估计。c，留一分析的预测。使用7项疫苗接种研究和恢复期研究的所有潜在组重复建模，以预测第8项研究的疗效。对角线虚线表示1:1相关的位置(即模型完全准确时的关系)。

中和效价降低对保护的影响。a，中和效价下降的影响预测。假设观察到的中和水平和保护之间的关系随着时间的推移是一致的，该研究估计了具有不同初始效力水平的疫苗的效力下降。该模型假设中和滴度的半衰期为108天，超过前250天(在恢复期队列中观察到)。b，对不同初始疗效情况下，疗效下降到70%(红线)或50%(蓝线)的时间进行建模。例如，对于一个初始保护效果为90%的组，模型预测201天后达到70%，250 天前达不到50%。c、评估病毒抗原变异对疫苗效力的影响。体外研究表明，与野生型病毒相比，对某些SARS-CoV-2变种的中和效价降低。如果中和和保护之间的关系保持不变，我们可以从中和水平的差异来预测对野生型和变异病毒的保护效力的差异。虚线表示对野生型和变异株的保护相等。

防止重度感染。a，对任何有症状的SARS-CoV-2感染的疗效与对严重感染的疗效之间的预测关系。黑线表示预防任何一种与重度SARS-CoV-2感染之间关系的最佳拟合模型。阴影部分表示95%的CIs。对重度感染的疗效采用比轻度感染低0.15倍的阈值计算(95% CI = 0.036-0.65)。b，中和效价随时间衰减的外推断。该模型使用了恢复期受试者中SARS-CoV-2中和效价在前250 d的108天的半衰期，之后衰减线性下降，直到达到10年的半衰期(与其他疫苗后抗体反应的长期稳定性相一致)。模拟了三种情况，中和的衰减需要1年(蓝色虚线)、1.5年(紫色虚线)或2年(红色虚线)来减缓到10年的半衰期。对于不同的初始水平，该模型预测了随后1 000天中和效价的衰减(灰色阴影区表示超出目前可用数据的预测)。紫色阴影区域表示任何症状性SARS-CoV-2感染的保护滴度低于50%，橙色阴影区域表示重度SARS-CoV-2感染的保护滴度低于50%。该模型表明，根据初始中和水平，个体可能在对轻度感染易感的同时，对重度感染保持保护(即，中和水平仍在紫色阴影区域)。c，不同起点保护水平群体的保护轨迹外推。该模型对免疫衰减速率使用与b中讨论的相同的假设。250 d以上的预测(灰色阴影区)依赖于SARS-CoV-2中和效价衰减如何随着时间的推移而减缓的假设。此外，该模型仅预测了中和衰变如何影响保护。其他免疫保护机制可能在提供长期保护方面发挥重要作用。

为规划COVID-19疫苗计划的下一步工作，迫切需要了解可测免疫能力与SARS-CoV-2感染的临床保护之间的关系。安慰剂对照疫苗研究不太可能用于新一代疫苗的开发，因此，在规划疫苗加强剂、优先开发新一代疫苗和推动疗效研究方面，免疫相关因素将变得越来越重要。该研究利用了有关免疫反应和保护的现有数据，对SARS-CoV-2免疫的保护效价和长期行为建立了模型。这表明中和效价将是未来新疫苗出现时疫苗效力的重要预测指标。该模型还预测，随着中和水平的下降，对感染的免疫保护可能会随着时间的推移而减弱，并且可能需要在一年内加强免疫。但是，考虑到可能需要较低水平的反应或替代反应(如细胞免疫反应)可能发挥更突出的作用，预防重度感染可能要持久得多。

该研究估计对可检测的SARS-CoV-2感染50%保护的中和水平为平均康复水平的20.2%(95%置信区间(CI) = 14.4-28.4%)。对重度感染提供50%保护所需的估计中和水平明显较低(平均恢复期水平的3%;95% CI= 0.7-13%， p = 0.0004)。对免疫后前250 d中和效价衰减的模型预测，对SARS-CoV-2感染的保护将发生重大损失，尽管对严重疾病的保护应在很大程度上保留。与疫苗株相比，对某些SARS-CoV-2变种的中和效价降低，模型预测了中和与对病毒变种的效力之间的关系。

该研究证明了中和水平可以高度预测免疫保护，并提供了一个基于证据的SARS-CoV-2免疫保护模型，这将有助于开发疫苗策略，以控制未来的大流行轨迹。

该研究估算COVID-19保护性中和滴度的方法使用了与之前用于估算流感感染保护性滴度的模型方法非常相似的模型方法。然而，一个主要的区别是模型中使用的数据。该研究利用不同疫苗广泛的免疫原性和保护效力来估计50%的保护效价。在未来的研究中，使用类似的COVID-19感染个体风险分析，对该结果进行前瞻性验证是很重要的。

该结果与流感和季节性冠状病毒感染的研究一致，首次感染1年后可能再次感染，尽管通常导致轻度感染。同样，流感疫苗接种后，保护效果被认为每月下降约7% 。该研究的建模和预测是基于一些关于免疫机制和免疫力丧失率的假设。该领域的重要优先事项是制定衡量中和和其他免疫反应的标准化测定方法，以及制定标准化临床试验方案。这些数据将允许进一步测试和验证其他潜在的免疫相关保护。然而，该研究开发了一个模型框架，用于整合来自疫苗接种和恢复期研究的可用数据(尽管不完善)，为预测SARS-CoV-2免疫的不确定未来提供一个工具。

原文出处

Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A. et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8