J Hematol Oncol：线粒体自噬是癌症与神经退行性疾病的关键枢纽

随着人类寿命的显著延长，心血管疾病、神经退行性疾病（NDDs）及癌症已成为主要的老年疾病。尽管癌症和NDDs似乎表现为相反的细胞命运——肿瘤为细胞过度增殖，NDDs则表现为神经元凋亡和功能丧失，但流行病学研究表明两者呈现显著的逆相关性：即大多数患有癌症的患者较少罹患NDDs，反之亦然。这种倒置现象促使科学家探索其背后的分子机制，重点聚焦于细胞内的关键能量和代谢调节器——线粒体，特别是其质量控制机制Mitophagy。

线粒体自噬（Mitophagy）作为选择性清除受损线粒体的自噬过程，保证了线粒体的稳态与功能，对于控制细胞内氧化应激水平、能量代谢平衡及细胞命运决定至关重要。癌细胞通过调节Mitophagy实现代谢重编程、促进生存和疗效抵抗；而NDDs中的Mitophagy缺陷则导致线粒体积累、氧化应激过度和神经元病变。深入剖析Mitophagy在两类疾病中的差异与共性，有望推动精准医疗的发展，并为两类疾病寻找共同或特异性的治疗靶点。

近期，发表在Journal of Hematology & Oncology一项综述，系统归纳了目前Mitophagy在癌症与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）中的作用机制及其临床意义。作者综合了流行病学、分子生物学及临床研究，提出Mitophagy在两种疾病间的逆相关现象中处于枢纽地位，是解释其发病机制及发展治疗策略的关键因素。文章不仅详细揭示了Mitophagy的Ub依赖及非依赖途径和调节机制，还探讨了疾病相关的线粒体功能障碍、细胞命运调控与代谢重编程，以及靶向Mitophagy的前沿药物和基因治疗进展。

1. 癌症与神经退行性疾病流行病学证据

• 阿尔茨海默病（AD）与癌症风险呈负相关，患AD者罹患癌症的风险下降42–50%，患癌者罹患AD风险下降35–37%。
• 特殊癌种如肺癌、白血病和乳腺癌与AD的风险降低有不同幅度的相关。
• 有趣的是，尽管吸烟增加肺癌风险，却可能因尼古丁的神经保护作用而降低AD风险。
• 帕金森病（PD）患者大多也显示降低的癌症发生率，其机制与遗传突变相关联，提示生物机械路径的重叠。

2. 线粒体与Mitophagy：癌症与NDDs的交汇点

• 线粒体是能量代谢中心，调节生物合成、ROS生成、钙平衡及细胞信号转导。
• 癌症细胞利用Mitophagy调节代谢重编程（典型Warburg效应），维持干性以及适应微环境压力。
• NDDs中遗传因子引起线粒体功能障碍，导致ROS增加、钙稳态紊乱及细胞死亡，Mitophagy缺陷加剧疾病进展。
• 线粒体核之间的信号转导、线粒体DNA（mtDNA）的变异及核线粒体DNA片段（NUMTs）的积累等，均影响肿瘤发生和神经退行。

图：NDDs与癌症中线粒体自噬的比较分析

3. Mitophagy机制及其调控途径

• Ub依赖通路：以PINK1/Parkin为核心，受损线粒体的PINK1积累激活Parkin，诱导外膜蛋白泛素化，招募自噬适配器如OPTN、p62等，促进自噬体形成。
• Ub非依赖通路：受损线粒体蛋白直接作用自噬相关蛋白LC3，如BNIP3、NIX、FUNDC1介导。
• 脂质介导：如心磷脂、神经酰胺参与Mitophagy调控。
• Mitophagy通路在癌症与NDDs中的具体参与调节存在差异，PINK1/Parkin缺陷与PD、AD相关，BNIP3/NIX介导的途径则在癌症中更为关键。

4. Mitophagy在癌症中的角色

• Mitophagy既可作为肿瘤的抑制机制（去除ROS产生的受损线粒体，减少基因组不稳定），也可能在肿瘤进展中促进生存、侵袭及免疫逃逸。
• 癌细胞通过Mitophagy调节免疫细胞代谢，提高存活率，干扰免疫治疗效果。
• 多种小分子药物及靶点（USP30、PINK1、Parkin）显示出调控Mitophagy，影响癌症治疗的潜力。

图：靶向线粒体自噬在NDDs中的治疗潜力

5. Mitophagy在神经退行性疾病中的作用

• 脑部高能耗依赖线粒体稳态，Mitophagy作为质量控制系统，维持神经元及胶质细胞的功能。
• AD、PD、HD和ALS均表现出Mitophagy缺陷，导致受损线粒体积累、氧化应激加重及神经炎症，最终促使神经元死亡。
• AD中，Aβ，tau蛋白及APOEε4均影响Mitophagy通路，恢复Mitophagy功能可减轻认知障碍。
• PD家族遗传基因PINK1/Parkin突变直接导致Mitophagy受损，Ca²⁺离子稳态紊乱为早期病理标志。
• HD与ALS由于特定致病蛋白（mHTT、TDP-43、SOD1）干扰Mitophagy过程，引发神经退行。

6. 疾病中Mitophagy失调的共性与特异性

7. Mitophagy调控的潜在治疗策略

• 神经退行性疾病：促进Mitophagy以清除受损线粒体，保护神经元。代表药物包括Ferulic Acid、Melatonin、Urolithin A、Metformin、Dimethyl Fumarate等。USP30抑制剂的临床试验即将开启，为精确激活Mitophagy提供新途径。
• 癌症治疗：抑制Mitophagy，增加ROS蓄积，破坏肿瘤细胞代谢适应，提升化疗/放疗敏感性。药物如Liensinine阻断自噬体-溶酶体融合，Mdivi-1抑制线粒体裂变，以及针对MCU的Ca²⁺调控等策略逐渐显现潜力。
• 精准调控Mitophagy路径具挑战性，因为其在不同肿瘤类型及疾病阶段表现出双向作用。

研究价值与意义

本综述分析了Mitophagy在癌症与神经退行性疾病中的分子与细胞机制，包括流行病学证据、细胞命运调控、代谢重编程及免疫调节，为解释两种病理看似截然不同但却逆相关的现象提供了统一框架。识别Mitophagy在两大疾病谱系中的双重作用，不仅深化了我们对细胞质量控制的理解，也极大拓展了治疗策略的可能性。

尤其重要的是，此文强调了Mitophagy作为一个“分水岭”角色，介导线粒体健康与细胞存亡，对细胞命运产生深远影响。未来药物设计中精准调控这一机制，将有望实现神经退行性疾病的病理阻断及癌症的治疗突破。文章还配套详尽罗列了多种Mitophagy活性调节剂与新兴靶点，为临床转化提供方向。

此外，文中图表对Mitophagy在两类疾病内的表达与功能差异作了清晰对比，有助于临床和基础研究人员理解其复杂性并指导个性化药物开发。

原始出处

Huang J et al. Mitophagy’s impacts on cancer and neurodegenerative diseases: implications for future therapies. J Hematol Oncol. 2025;18:78. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01727-w