降脂药PCSK9抑制剂，还有望防治腹主动脉瘤！阜外医院王淼等研究

腹主动脉瘤是一种慢性血管炎症性疾病，目前尚无有效的药物治疗。

11月26日，阜外医院王淼、中国医学科学院基础医学研究所陈厚早等发表在《动脉硬化、血栓形成和血管生物学杂志》上的一项研究表明，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）在巨噬细胞炎症和弹性蛋白降解过程中起关键介导作用，从而促进腹主动脉瘤形成和进展。

该研究显示，PCSK9在腹主动脉瘤发病机制中发挥的关键作用与胆固醇无关。消除或抑制PCSK9基因，或用单克隆抗体抑制PCSK9，可抑制小鼠腹主动脉瘤的形成，而不改变血脂水平。从机制上来看，这归因于通过激活SIRT1减轻了巨噬细胞炎症。

这提示，PCSK9抑制剂除了降胆固醇外，还有望防治腹主动脉瘤。

研究者发现，在人类和小鼠腹主动脉瘤中，PCSK9的表达上调，并与巨噬细胞共存。

在小鼠中，Pcsk9基因敲除可抑制腹主动脉瘤的形成，减少腹主动脉瘤破裂引起的猝死，改善小鼠存活率，以及减轻全身炎症，同时不会改变血液中的胆固醇水平。

Pcsk9基因缺失可减少主动脉中巨噬细胞浸润和弹性蛋白降解，同时不影响血管平滑肌细胞的凋亡和增殖。

从机制上讲，在白细胞与内皮粘附以及巨噬细胞表达促炎细胞因子和基质金属蛋白酶9（MMP9）的过程中，PCSK9必不可少。

RNA测序结果显示，在受刺激的巨噬细胞中，Pcsk9基因缺失会上调组蛋白去乙酰化酶SIRT1（sirtuin-1）并抑制核因子-κB（NF-κB）的炎症信号通路。抑制SIRT1会削弱PCSK9的促炎作用，尤其是巨噬细胞中促炎细胞因子和MMP9的表达被抑制。

研究者进一步发现，PCSK9小干扰RNA或单克隆抗体可抑制腹主动脉瘤的形成或进展，并减轻血管炎症。

首先，在启动28天高胆固醇血症和高血压诱导期前和启动2周后，研究者将Pcsk9特异性小干扰RNA或对照药物通过尾静脉注入ApoE^SA/SA小鼠（敲除B类Ⅰ型清道夫受体以及将强力霉素诱导的Ang II盒放置在内源性ApoE启动子的下游，从而消除ApoE的表达），在肝脏和巨噬细胞中证实了Pcsk9基因已被敲除。

研究者发现，PCSK9小干扰RNA处理有提高小鼠存活率的趋势。在存活小鼠中，Pcsk9基因敲除显著降低了腹主动脉瘤的发生率（25% vs 87.5%）以及减轻其严重程度（通过腹主动脉直径和全主动脉重量与体重的比值评估）。

腹主动脉瘤的组织学评估结果显示，Pcsk9基因敲除改善了腹主动脉结构的完整性，其特点是主动脉壁向外重构和胶原蛋白沉积减少，而不影响平滑肌细胞丢失的程度。

此外，Pcsk9基因敲除保留了主动脉弹性板层的完整性，这与腹主动脉瘤病变中MMP9的表达减少以及弹性蛋白酶溶解活性的降低相一致，同时也显著抑制了巨噬细胞浸润和动脉瘤组织中促炎细胞因子的表达。

此外，皮下注射10 mg/kg的PCSK9单克隆抗体，可保护ApoE^SA/SA小鼠，减少腹主动脉瘤诱导期间的猝死。在存活小鼠中，PCSK9抗体降低了腹主动脉瘤的发生率，并显著降低了腹主动脉直径和全主动脉重量与体重的比值。

为了进一步评估PCSK9抗体对腹主动脉瘤小鼠模型的影响，研究人员使用超声监测ApoESA/SA小鼠在西方饮食喂养和强力霉素给药期间每周腹主动脉直径的变化。

实验开始时共纳入55只小鼠，其中14只（25.5%）在达到腹主动脉瘤形成标准（超声显示腹主动脉直径增加50%）前死于主动脉破裂。在腹主动脉瘤诱导期间，在第1、2、3、4周出现腹主动脉瘤的小鼠分别有12只（21.8%）、14只（25.5%）、6只（10.9%）、2只（3.6%），7只（12.7%）小鼠没有出现腹主动脉瘤。

在证实腹主动脉瘤形成后，ApoE^SA/SA小鼠立即被随机分为两组，分别给予PCSK9单克隆抗体（皮下注射，每周10 mg/kg）或载体4周，同时继续给予西方饮食喂养和强力霉素。

结果显示，PCSK9单克隆抗体可显著减弱腹主动脉瘤进展，并有减少腹主动脉瘤破裂导致猝死的趋势。在存活小鼠中，这种保护作用通过体外测量腹主动脉最大直径进一步得到了证实。

组织学评估结果显示，在载体处理的腹主动脉瘤中有严重的主动脉壁向外重构、弹性蛋白破坏和含铁血黄素沉积，而PCSK9抗体治疗抑制了弹性蛋白降解，改善了血管的完整性。

此外，PCSK9抗体处理的小鼠全身炎症得到缓解，这些小鼠血浆炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平明显降低。

来源：Disruption of PCSK9 Suppresses Inflammation and Attenuates Abdominal Aortic Aneurysm Formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 November 2024