盘点：骨肉瘤近期重要研究汇总

【1】研究发现HACE1是骨肉瘤中潜在的肿瘤抑制因子

骨肉瘤是一种恶性骨肉瘤，其特征是广泛的基因组破坏和转移性扩散的倾向。骨质生成表明与正常成骨细胞有密切关系，后者是这种疾病起源的推定细胞。定位于人染色体6q21的HACE1基因编码HACE1 HECT E3连接酶，HACE1 HECT E3连接酶是多种肿瘤中的肿瘤抑制因子，其部分作用是通过靶向活化形式的RAC1 GTP酶进行蛋白酶体降解。6x21的破坏或丢失在骨肉瘤中相对常见，并且Hace1-/-/Tp53+/-小鼠经常发生骨肉瘤，而Tp53+/-小鼠则不然。这表明HACE1缺失与骨肉瘤之间或存在关联。在这里，我们通过免疫印迹和定量RT-PCR比较体外正常成骨细胞和骨肉瘤细胞系中的HACE1表达，并通过免疫组织化学比较人骨肉瘤样本中的HACE1表达。结果显示，与体外成骨细胞相比，骨肉瘤中HACE1转录物和蛋白质水平均降低。在76％的病例中观察到骨肉瘤肿瘤中HACE1表达降低，并且与高等级骨肉瘤病变相关。此外，与相应的低转移细胞相比，克隆衍生的高和低转移性骨肉瘤细胞系显著下调。HACE1的异位表达显著抑制HACE1骨肉瘤细胞系的贴壁依赖性生长和细胞运动，并且与RAC1活化减少和活性氧（ROS）降低有关。最后，HACE1过表达阻断了骨肉瘤异种移植物的生长并显着减少了肺转移。这些发现表明骨肉瘤中HACE1具有潜在的肿瘤抑制功能。

【2】瑞戈非尼用于晚期骨肉瘤成人患者，具有明显的抗肿瘤活性，可延缓病程进展

瑞戈非尼已被证实对胃肠道间质肿瘤、结直肠癌和肝癌患者有效。现研究人员对其用于侵袭性转移的骨肉瘤和其他骨骼肉瘤患者的疗效和安全性进行评估。研究人员开展一给对比性的双盲的安慰剂为对照的2期试验，招募年满10岁的组织学确诊的经过1-2次化疗后病程进展的骨肉瘤患者，且要求ECOG状态评分0-1分。按2：1将患者随机分至瑞戈非尼组（160mg/日，口服，连续21天，28天一疗程）或安慰剂组。从法国的13个癌症中心招募到43位成年患者。结果表明，经常规化疗失败后复发、进展、转移的骨肉瘤成人患者，瑞戈非尼表现出明显的抗肿瘤活性，并可延缓病程进展。应进一步评估瑞戈非尼用于晚期疾病和具有高复发风险的早期患者的潜能。瑞戈非尼或许存在更大的治疗意义，值得进一步探索。

【3】原位紫外交联脂质强化水凝胶局部释放吉西他滨可有效抑制骨肉瘤

骨肉瘤是人类骨骼系统中最常见的恶性骨肿瘤之一。骨肉瘤的常规治疗主要包括新辅助化疗联合手术治疗。然而，设计具有优异生物力学性质并且能够维持化学治疗剂局部释放的人造植入物至关重要。在这项研究中，我们设想高效组合的吉西他滨（GEM）盐酸盐负载脂质体与原位光可交联水凝胶明胶甲基丙烯酰（GelMA）是具有独特的抗肿瘤、机械和可生物降解性质的多功能植入物。研究发现，GEM得到持续的控制释放，更具体地说，在体外，GEM的释放持续了4天。此外，通过在体外使用GEM-Lip @ Gel和GEM-GelMA水凝胶的浸出物进一步探索其杀死MG63细胞的能力。此外，这些水凝胶在携带MG63细胞的Balb/ c小鼠体内显示出优异的抑制骨肉瘤的能力。因此，装载GEM的脂水凝胶是骨肉瘤治疗领域植入物发展的一个有前景的策略。

【4】FDG PET的代谢和体积参数对小儿骨肉瘤的预后价值

研究旨在初步评估各种氟18脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）参数在新辅助化疗（NCT）之前，之中和之后的潜在预后价值。从2008年至2012年前瞻性纳入34例骨肉瘤患者，在NCT前（基线扫描），NCT中（中期扫描）和NCT后（治疗后扫描）分别接受FDG PET / CT计算机断层扫描。结果显示，基线扫描时，SUV峰值，MTV和TLG可以预测EFS和OS，但与组织学应答无关。在中期和治疗后扫描中，SUV max，SUV峰值，MTV和TLG与组织学应答相关，并可以预测EFS和OS。多变量Cox回归分析显示FDG PET参数无论是在基线，中期还是在治疗后都独立预测EFS和OS。特别是，基线MTV是EFS和OS的独立预测因子。表明基线、中期或治疗后SUV峰值，MTV和TLG均可预测EFS和OS，可能是骨肉瘤的有用预后生物标志物。

【5】GLP2促进骨肉瘤细胞向成骨细胞的定向分化并抑制骨肉瘤细胞的生长

胰高血糖素样肽2（GLP2）是参与调节能量吸收并对葡萄糖代谢发挥有益作用的胰高血糖素原衍生肽。然而，成骨细胞分化过程中GLP2的确切机制尚未被阐明。本研究中，研究人员发现GLP2在人骨肉瘤细胞的成骨分化过程中产生了积极作用。该研究结果表明，GLP2在体内和体外抑制骨肉瘤细胞的生长。机制研究揭示GLP2抑制核因子κB（NF-κB）的表达和活性，引起骨肉瘤细胞中c-Myc、PKM2和CyclinD1的降低。特别地， NF-κB消除了骨肉瘤细胞中GLP2的功能。令人惊讶的是，GLP2过表达明显增加依赖于c-Fos-BMP信号传导的成骨相关基因（例如Ocn和PICP）的表达，其促进从骨肉瘤细胞向具有较高碱性磷酸酶活性的成骨细胞的定向分化。总之，该研究结果表明，GLP2可能是一种有价值的药物，可促进骨肉瘤细胞向成骨细胞的定向分化，或是治疗骨肉瘤提供潜在的治疗靶点。