Sci Rep:【研究】特定的脱乙酰化酶可治疗非小细胞肺癌?

2020-03-28 转化医学网 转化医学网

在过去的十年中,多种新的靶向治疗选择的出现使得患非小细胞肺癌的人们的存活率大大提高。然而,根据美国每年大约154000肺癌的致死人数来看,肺癌在癌症相关疾病致死人数中仍然排名第一。

许多患者用这些新的靶向治疗没有效果,而且他们还可能发展为有耐药性。墨菲特癌症中心的研究者们尽力寻找可替代的策略治疗非小细胞肺癌。在《科学报道》期刊上的新发表的论文,他们强调了靶向脱乙酰化酶11可能是治疗非小细胞肺癌的新的治疗策略。

脱乙酰化酶是通过改变DNA压缩和调整蛋白质来调节基因表达和基因活性的蛋白质。脱乙酰化酶通常在不同种类的癌症中被分解,有些抑制脱乙酰化酶的药物已经证明能够治疗癌症。脱乙酰化酶11是识别出来的最新的脱乙酰化酶之一,但它在癌症治疗中扮演的角色目前还不得而知。

来自中国科学院昆明动物研究所的一组科学家在《Theranostics》上发表了研究,证实了黄体酮和脂肪受体4(PAQR4)通过抑制核因子红细胞2相关因子(Nrf2)的蛋白质降解提高了化学治疗耐药性,对非小细胞肺癌来说,黄体酮和脂肪受体4(PAQR4)是一个潜在生物标志和治疗靶点。中国科学院的刘佳教授在3月16日就这一研究进行深入研究,得出结论:PAQR4调节了泛素化和转录基因Nrf2蛋白质平稳,这种机理提示,筛选和应用先导化合物能够明显抑制PAQR4的功能,PAQR4与化学治疗药物结合,未来可能会有更好的临床效果。

墨菲特研究者们进行了一系列临床前研究,研究了治疗非小细胞肺癌中脱乙酰化酶11的作用。得出结论,患有非小细胞肺癌的患者取样中有高水平的脱乙酰化酶11,并且这些高水平和低的存活率有一定联系。研究团队想要进一步研究脱乙酰化酶11在非小细胞肺癌中的作用。他们致力于癌症干细胞的研究,癌症干细胞是那些进行自我更新的的缓慢分化的细胞。癌症干细胞加快了肿瘤生长,也极大削减了化学疗法和靶向药物治疗的作用。“能够消除癌症干细胞的药物是有效的抗癌药剂。”来自墨菲特肿瘤生物系主席、博士斯里库马尔·切拉帕说。

Chellappan和他的团队研究发现,在癌症干细胞中,有很高水平的脱乙酰化酶11,脱乙酰化酶11和蛋白质Sox2的表达有关系。蛋白质Sox2这种基因对癌症干细胞自我更新有重要的作用。当研究者们锁定有特定抑制剂的非小细胞肺癌中存在的脱乙酰化酶时,他们发现癌症干细胞进行蛋白质Sox2自我更新和表达的能力大大降低。由此得出结论,肺癌发育过程中癌症干细胞特别重要。这些研究表明定靶脱乙酰化酶可能是一种重要的策略,它能够阻碍癌症干细胞自我更新,也能抑制非小细胞肺癌的恶化。在追加的研究中,研究团队发现这些特定的脱乙酰化酶11抑制剂与癌症发育过程有关系,包括血管网的形成,支抗的独立成长,细胞运动。脱乙酰化酶抑制剂11能够减少肺癌细胞的生长。肺癌细胞会阻碍其他靶向治疗,在其他会发生药物耐受性的细胞面前,脱乙酰化酶确实抑制了肺癌细胞的生长。

“这项研究给肺腺癌中脱乙酰化酶的角色提供了理论基础,也表明一旦在体内试验的参数和临床疗效上有所发现,作用机理有巨大潜力击败非小细胞肺癌。”

原始出处:

Namrata Bora-Singhal et al. Novel HDAC11 inhibitors suppress lung adenocarcinoma stem cell self-renewal and overcome drug resistance by suppressing Sox2. Scientific Reports (2020). DOI: 10.1038/s41598-020-61295-6.

 

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