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妊娠合并复发性下肢静脉血栓伴家族性血栓病史一例

2019/10/22 作者:赵柘 简文文 鱼庆   来源:国际妇产科学杂志 我要评论0

静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE)是孕期严重并发症之一,对母婴危害极大。VTE 包括肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深静脉血栓 形成(deep venous thrombosis,DVT)。下肢 DVT 是最 常见的 VTE 类型。妊娠妇女 VTE 的发病率显著高于 非妊娠妇女。围生期 DVT 约 1/3 发生在妊娠期,2/3 发生在产褥期。家族史、肥胖、既往 VTE、长期卧床和 妊娠期高血压疾病等均是 VTE 的高危因素。无论是 否有血栓形成倾向,VTE 家族史将使患 VTE 的风险 增加 2~4 倍,而这种风险增加始于妊娠早期。本文报 道 1 例妊娠合并下肢静脉血栓患者,既往产褥期发 现 DVT,经溶栓治疗后再次于此次妊娠复发,且有家 族性血栓史,对于既往发生 DVT 的高危孕产妇是否 需要预防性抗凝治疗,国内外尚未达成共识。第 9 版 美国胸科医师协会(ACCP)指南建议对所有既往发 生过 VTE 的孕妇在妊娠早期使用中等量低分子肝 素或维生素 K 拮抗剂 6 周,但有学者指出 VTE 预防 可能会带来更多的伤害而不是益处。本文通过对本 例患者的临床分析,结合国内外文献复习,探讨 DVT 高危孕产妇是否需要预防性抗凝治疗及具体治疗方 法,以期对今后妊娠合并下肢 VTE 患者的诊治和预 防提供借鉴。

1 病例报告

患者 女,34 岁,孕 4 产 1,末次月经 2018 年 2 月 20 日,主因停经 39 周,发现下肢静脉血栓 2 d,不规律腹痛 6 h, 于 2018 年 11 月 14 日入院。患者自诉孕前测血压偏高,最高 达 140/90 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa),孕期定期监测血压, 未见明显升高。2 个月前患者无诱因出现左下肢肿胀,未在 意。2 d 前因左下肢肿胀加重就诊于当地医院,行血管彩色超 声发现左下肢静脉血栓,建议转入吉林大学第二医院(我 院)。6 h 前出现不规律腹痛,腹痛间隔 1~2 h,持续 20~30 s。 既往史:2008 年于当地医院行剖宫产手术,产褥期发现左下 肢静脉血栓,于吉林大学第一医院行导管溶栓治疗后好转。 剖宫产 1 次,人工流产 2 次。家族史:外祖母、外祖父、父亲及 舅舅均有血栓病史。查体:体温 36.5 ℃,脉搏 80 次/min,呼吸 18 次/min,血压 138/90 mmHg。双下肢肿胀,无疼痛,无潮红, 双下肢皮温无差别。产科检查:宫高 32 cm,腹围 105 cm,胎心 140 次/min,胎动可及,头位,不规律宫缩,持续 20~30 s,间隔 1~2 h。内诊:宫颈居中,质中,宫颈管消退 30%,宫口未开,胎 先露为坐骨棘上 3 cm,胎膜未破。胎心监护:反应型。辅助检 查:总胆固醇 5.49 mmol/L,三酰甘油 3.68 mmol/L,纤维蛋白 原 5.05 g/L,D-二聚体 2.87 μg/mL,纤维蛋白(原)降解产物 8.7 μg/mL,余化验未见明显异常。双侧下肢静脉彩色超声:双 侧股总、胫前、胫后静脉血流自然充盈,压之能闭合;双侧髂 总、髂内、髂外静脉因气体干扰显示不清;左侧下肢股浅静脉内可见低回声,压之不闭合,宽约 0.45 cm,左侧下肢腘静脉 可见宽约 0.42 cm 低回声,左侧下肢肌间静脉丛静脉可见宽约 0.48 cm 低回声;右侧下肢肌间静脉丛之一可见宽约 0.6 cm 低回声,压之不闭合。影像诊断:双侧下肢 DVT。初步诊断:孕 4 产 1,孕 39 周,纵产式,枕左前位(LOA),先兆临产,妊娠合 并慢性高血压,妊娠合并子宫瘢痕,双下肢 DVT。入院后监测 胎心、胎动,监测血压,绝对卧床休息,双下肢抬高,禁止揉捏 双下肢。请血管外科会诊建议产前植入滤网。但患者因已出 现规律宫缩,持续 40 s,间隔 3~4 min,产科彩色超声提示子 宫下断厚度约 0.15 cm,随时可能出现子宫破裂,患者及家属 拒绝先植入滤网,要求立即行剖宫产术。于 2018 年 11 月 15 日全身麻醉下行子宫下段剖宫产术,娩出一健康女婴,后转 入重症监护室(ICU),术后阴道出血不多,24 h 后给予利伐 沙班15 mg, 2 次/d,口服。术后第 1 天复查凝血功能:纤维蛋 白原 5.05 g/L,D-二聚体 1.52 μg/mL,纤维蛋白(原)降解产物 11.1 μg/mL。双下肢水肿给予呋塞米静脉推注。术后第 2 天患 者双下肢水肿减轻,腹部剖宫产切口愈合良好,无不适主诉, 患者及家属要求出院。告知患者出院风险仍坚持出院,嘱患 者继续抗凝治疗,复查下肢血管彩色超声,卧床休息,下肢抬 高,禁止揉捏双腿。随访:患者口服利伐沙班 1 个月后复查下 肢静脉彩色超声示陈旧性血栓,继续口服利伐沙班 2 个月后 复查血栓无漫延或扩大,症状明显减轻,水肿消失,现口服中 药调理。

2 讨论

VTE 是指血液在静脉腔内不正常凝集形成栓 子,阻塞静脉腔,导致静脉回流障碍,是孕期严重并 发症之一,对母婴危害极大[1]。VTE 包括 PE 和 DVT。 下肢 DVT 是最常见的 VTE 类型,妊娠期 DVT 最常 见于左下肢,其中 70%~90%发生在髂股静脉[2]。而有 研究发现,辅助生殖技术诱发排卵后发生 VTE 的病 例中约 71%的患者发生于锁骨下静脉和颈静脉[3]。妊 娠妇女 VTE 的发病率为(0.7~1.2)/1 000,是非妊娠 妇女的 5 倍左右,这种风险在产后增加到 20 倍。 James 等[4]研究估计妊娠相关静脉血栓栓塞的死亡率 为每 10 万次分娩大约 1.1 例死亡。有研究发现,围 生期 DVT 约 1/3 发生在妊娠期,2/3 发生在产褥期。 妊娠期每个时段均可发生 DVT,以妊娠晚期为多,产 褥期 2 周内发病最多,最迟可达产后 6 周[5]。本例患 者于妊娠晚期出现下肢肿胀,前次 DVT 于产褥期发 生,均与报道符合。 1856 年 Virchow 提出,血管壁的损伤、血流的改 变和血液的高凝固性是血栓形成的主要原因。这种 病理生理学概念今天仍然有效。此外,家族史、肥胖、 既往 DVT、长期卧床和妊娠期高血压疾病等均是 VTE 的高危因素。而本例患者既往产褥期 DVT,行溶栓治疗后再次复发,妊娠合并慢性高血压,外祖 母、外祖父、父亲及舅舅均有血栓病史,考虑家族 性血栓病史,分析原因与遗传性凝血功能异常有关, 可能为家族性缺乏某种抗凝因子,如抗凝血酶Ⅲ、蛋 白质 S、蛋白质 C 等天然抗凝蛋白缺乏以及凝血因 子Ⅴ Leiden 基因突变等[6]。家族性 VTE 发病率低,但 在家族内密集发病,复发率高。无论血栓形成倾向 的存在,VTE 的阳性家族史将 VTE 的风险增加 2~ 4 倍,而女性患有血栓形成倾向和 VTE 家族史的风 险增加始于妊娠早期[7]。有文献报道,DVT 高危孕产 妇是指伴有反复发生的 VTE(>1 次)、不明原因或 雌二醇相关的 VTE、单次 VTE 伴血栓形成倾向体质 或血栓栓塞家族史的孕产妇[8]。本例患者既有家族性 血栓栓塞史,患者本人有既往 DVT 史,属于高危孕 产妇,但妊娠期未提高警觉,早做预防抗凝治疗或可 减少此次妊娠再次复发的风险。 该病常缺乏典型的症状、体征,一般不易察觉, 且妊娠晚期孕妇下肢生理性肿胀常会掩盖 DVT 的 部分症状,使许多孕妇忽略本病,导致不良后果,临 床医师要注意鉴别,减少下肢静脉血栓脱落致 PE 以 致孕产妇死亡这样的不良结局。DVT 最常见的症状 是患肢疼痛、肿胀,患肢周径较健侧增粗。静脉造影 为诊断 DVT 的金标准,但因为是有创操作,患者不 易接受,而下肢静脉彩色超声对患者及胎儿无影响, 特异度高且方便、无创,易为患者接受。血浆 D-二聚 体水平是反映机体新鲜血栓形成或纤溶系统亢进的 指标,但孕妇随着妊娠进程的进展血浆 D-二聚体生 理性代偿增加,妊娠早期 D-二聚体平均值为(1.1± 1.0)μg/mL,略高于成人参考值,但妊娠晚期 D-二聚 体平均值为(2.2±1.6)μg/mL,约为成人参考值的 2.2 倍。超声检查阳性的女性 D-二聚体平均值为(2.6± 2.0)μg/mL,高于妊娠晚期的超声检查阴性女性(2.2± 1.6)μg/mL,当 D-二聚体设定为 3.2 μg/mL 时,超声 检查阳性的女性阳性预测值为 7.4%,阴性预测值为 95.5%[9]。血 D-二聚体水平特异度差,不能单独用于 DVT 的诊断,妊娠期 D-二聚体值正常并不能除外 VTE。本例患者血 D-二聚体始终小于 3.2 μg/mL,但 彩色超声证实确实存在 DVT。 第 9 版 ACCP 循证临床实践指南推荐:建议使 用低分子肝素预防和治疗孕妇 VTE,而不是普通肝 素(UFH)。有证据表明,低分子肝素使孕妇患骨质疏 松症、肝素诱导的血小板减少症的风险低于普通肝 素[10-11]。香豆素类药物如华法林能透过胎盘,可能导 致胎死宫内和胎儿畸形等,最常见的是胎儿华法林综合征,妊娠妇女一般禁用,但有研究表明华法林仅 在妊娠 6 周之前使用,之后用肝素替代或可降低胎 儿华法林综合征发生的风险[12]。但香豆素类药物在 乳汁中分泌极少,且婴儿消化道对其基本不吸收,不 会影响婴儿的凝血功能,因此,哺乳期可用[13]。对于 急性 VTE 孕妇,建议抗凝药至少维持至产后 6 周,最 短治疗总时间为 3 个月。至少在分娩或剖宫产(或预 期的椎管内麻醉时间)前 24 h 停用低分子肝素。孕 妇避免使用口服直接凝血酶(如达比加群)和抗Ⅹa (如利伐沙班、阿哌沙班)抑制剂。妊娠是溶栓治疗的 相对禁忌证,虽然无明确证据表明常用的溶栓药物 如链激酶、尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂(阿 替普酶)有致畸作用,但溶栓的主要风险是产时或产 后出血,所以一般用于发生大面积 PE 危及生命经肝 素抢救无效时。放置下肢静脉滤器(IVCF)可减少 PE 的发生,但长期放置会增加下腔静脉阻塞和较高的 深静脉血栓复发率的风险,所以要严格按照 IVCF 置 入指征,建议选择放置可回收或临时性 IVCF[14]。 对于既往血栓形成的女性是否应该在妊娠期间 接受预防治疗,尚未达成共识。既往 VTE 史包括 DVT 和 PE,对于非妊娠患者来说,均是在停止抗凝 治疗后再发静脉血栓栓塞的公认危险因素。既往 VTE 史的女性在随后的妊娠中具有较高的 VTE 风 险,但复发率的估计值为 0~13%。而 Brill-Edwards 等[15]的前瞻性研究中复发的风险较低(2.4%),所以 并不支持所有既往有 VTE 史的患者均应接受产前 抗凝预防治疗的说法。但 Pabinger 等[16]的研究中复 发的风险为 4%,De Stefano 等[17]的研究显示,妊娠相 关的 VTE 复发率在妊娠期为 5.8%,在产褥期为 8.3%,均高于 Brill-Edwards 等的研究。第 9 版 ACCP 指南建议对所有既往 VTE 的孕妇,产前均应使用中 等量低分子肝素或维生素 K 拮抗剂预防 6 周,有家 族性血栓史的女性患有血栓形成的风险增加始于妊 娠早期,因此预防应从妊娠早期开始。对于产后预 防,用维生素 K 拮抗剂替代低分子肝素,治疗的目标 是国际标准化比值(INR)为 2.0~3.0,但蛋白质 C 或 S 缺乏的患者有发生华法林诱导的皮肤坏死的风 险[7]。但有学者指出, VTE 预防可能会带来更多的伤 害而不是益处。大多数住院患者的临床 VTE 风险等 于或低于低分子肝素的出血风险[18]。对于本例患者, 既有阳性家族血栓史,又有既往产褥期 VTE 史,产 后该患者口服利伐沙班 3 个月,随访复查至今,下肢 静脉血栓虽未消失,但并无进展及扩大。所以本文笔 者认为对于 VTE 高危型孕产妇,适当的抗凝预防治疗还是利大于弊,产褥期格外需要重视。且如今剖宫 产率的增加,更提高了术后 VTE 发生的风险,因此 产前的评估、产后的严密观察以及适当的抗凝治疗 可以减少妊娠相关的复发性 VTE 率。

参考文献略。

原始出处:

赵柘,简文文,鱼庆,王敏等,妊娠合并复发性下肢静脉血栓伴家族性血栓病史一例并文献复习[J],国际妇产科学杂志,2019,46(5):526-529.



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