【盘点】癌症基因组亮点研究荟萃

2016-04-21 生物谷 梅斯医学

癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)是国际癌症基因组联盟最大的一个研究项目。该项目启动于2006年,耗资1亿美元,目的在于绘制1万个肿瘤基因组图谱。 如今来自16个国家的科学家已经通过通力合作完成了该项目,揭示了近10000个与癌症相关的基因突变。那么下一步科学家们该去做什么?一些科学家希望继续关注癌症的测序,而另一些研究人员则想要探索这些新揭示

癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)是国际癌症基因组联盟最大的一个研究项目。该项目启动于2006年,耗资1亿美元,目的在于绘制1万个肿瘤基因组图谱。

如今来自16个国家的科学家已经通过通力合作完成了该项目,揭示了近10000个与癌症相关的基因突变。那么下一步科学家们该去做什么?一些科学家希望继续关注癌症的测序,而另一些研究人员则想要探索这些新揭示的突变如何影响癌症的发生和发展?

近日,刊登在两篇Nature杂志上的研究论文中,科学家们共同发表了他们最新的癌症基因组研究成果,其中第一篇研究报告中,Jason Wong及同事对14个癌症类型的1161个人类癌症基因组,发现基因启动子上突变密度的增加与转录启动活动和核苷酸切除修复的损伤有关。而在第二篇研究报告中,研究者Nuria Lopez-Bigas及同事对来自黑素瘤的基因组数据进行了一项特殊分析,发现了在启动子区域内活跃转录因子结合点上的体细胞突变率会发生增加,进而揭示了皮肤癌样本突变率的增加与切除修复的机会的降低有关。

本文中,小编盘点了近年来癌症基因组领域的最新研究进展。

【1】Nature:揭示癌症基因组启动子突变数量显著增加机制

doi:10.1038/nature17437

在一项新的研究中,来自澳大利亚新南威尔士大学(UNSW)的研究人员发现DNA修复在我们的基因组的重要区域受到损伤,从而对人体修复DNA损伤的能力提供新的认识。

修复诸如紫外线辐射和香烟烟雾之类的能够导致突变的环境因素对DNA造成的损伤是阻止我们的细胞发生癌变的一种基本过程。

在这项研究中,研究人员分析了来自14种癌症类型的1161种肿瘤样品的2千万多个DNA突变。他们发现在许多癌症类型中,尤其是皮肤癌,发生在被称作“基因启动子”的基因组区域中的DNA突变数量特别高。重要的是,这些DNA序列控制着基因如何表达,而这又会决定细胞的类型和功能。相关研究结果于2016年4月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Differential DNA repair underlies mutation hotspots at active promoters in cancer genomes”。

【2】Nat Genet NEJM:科学家开发出强大的交互工具可深挖癌症基因组数据

doi:10.1038/ng.3466

最近,来自圣犹大儿童研究医院的研究人员开发了一种新型的网络应用和数据装置,其就为全球科学家们提供了强大的交互工具帮助他们理解引发儿童癌症的各种突变,相关研究刊登于Nature Genetics杂志上。这种特殊的工具名为ProteinPaint,其可以帮助有效地揭示改变编码蛋白指令且引发儿童癌症的突变,该工具可为当前的工具提供关键的信息,比如其可以揭示突变是新诊断出的还是复发出现的,或者突变是否是在所有细胞中发生或者仅是在癌症中发生的。

ProteinPaint工具的新型交互图谱可以帮助科学家们观察分析单一基因及编码的蛋白所发生的所有突变,其中就包括突变类型、癌症亚型的频率及蛋白结构域的位置,相关的信息或可帮助揭示癌症的起源、进展及复发的机制。Jinghui Zhang博士说道,新型工具对于帮助科学家们利用基因组数据进行癌症研究非常关键,而我们开发的ProteinPaint就可以帮助挖掘大量癌症基因组的数据以供科学家们进行研究。

目前存在多种类型的突变可以干扰编码蛋白的基因,以至于最终引发癌症,ProteinPaint工具可以整合来自多个数据装置中的突变信息,从而就增强了其功能,目前ProteinPaint工具中包含了在1000多名患21种类型癌症儿童中发现的几乎27500种突变的信息,而且这些数据也将会在近日进行更新。

【3】PNAS:癌症基因组的“暗物质”或可诱发机体免疫反应

doi:10.1073/pnas.1517584112

近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究论文中,来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员通过研究发现,癌细胞中的一类非编码RNA分子可以刺激引发机体免疫反应,这类非编码RNA分子具有和病原体类似的特性,由于其在癌症中可以表达并被放大,因此机体中所产生免疫反应或许就会影响癌症的发展。

这项研究开始于对基因组中暗物质的研究,基因组的暗物质是一类卫星DNA,其可以产生大量的非编码RNA(ncRNA),这类RNA分子并不会产生蛋白质,但却具有重要的调节作用;Benjamin Greenbaum博士指出,我们在人类和小鼠的癌细胞中发现了大量的ncRNAs,这些RNA分子存在于机体的垃圾DNA区域,在过去5年里,科学家们慢慢开始研究发现ncRNAs或许也具有重要的作用。

【4】Cell NEJM:全球癌症基因组图谱计划又一研究突破 阐明致死性肾癌的发病机制

doi:10.1016/j.cell.2015.10.025

最近,发表在国际杂志the New England Journal of Medicine上的一篇研究论文中,来自从事癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)研究计划的科学家通过进行研究,对第二种常见类型的肾癌的两种类型进行了分子特性的分析,并且对这种常见类型的肾癌进行了不同的分类。

每年乳头状肾细胞癌 (Papillary renal cell carcinoma)在常见肾癌中的发病率就占到了15%至20%,长期以来这种肾癌被分为1型和2型,但研究者对于引发乳头状肾细胞癌发生的遗传和分子原因知之甚少,而正因为此也一直没有有效的疗法来帮助治疗乳头状肾细胞癌。

文章中,研究者Hui Shen博士表示,乳头状肾细胞癌为科学家们提出了一个特殊的问题,即在某些病人中,疾病虽然没有任何痛感,但却已经广泛扩散于患者的肾脏中了,而在其他病例中,单一的损伤或许是极度恶性的;本文研究中研究者不仅为临床医生们提供了其所需的基于临床结论的研究数据,而且还为开发新型靶向疗法来更好地治疗乳头状肾细胞癌亚型提供希望。

【5】Cell:全面解析大规模癌症基因组

doi:10.1016/j.cell.2014.09.050

来自癌症基因组图谱研究网络(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)的研究人员针对甲状腺癌(thyroid cancer)进行了综合分析,鉴别出了一些侵袭性肿瘤的标记物,这有可能为给予个别患者适当的治疗方法提供了更好的靶点。

研究结果表明,有可能可以基于一些遗传标记物将这一疾病进行重新分类,推动甲状腺癌更多地受益于精准施药。

“对于甲状腺癌基因组景观的这一认识将改进它的分类,改善分子诊断。这将帮助我们将那些需要积极治疗的患者与肿瘤不太可能会生长或扩散的患者区分开来,”密歇根大学医学院病理学教授Thomas J. Giordano博士说。

在过去的30年里甲状腺癌的发病率提高了3倍,它是美国最快速增长的癌症。尽管这些肿瘤通常生长缓慢,且结合手术、甲状腺激素和放射性碘很容易进行治疗,一些患者将会形成更为侵袭性和致命性的甲状腺癌。

【6】Nature:12个肿瘤类型的基因组“景观”

doi:10.1038/nature12634

作为“癌症基因组图谱”之Pan-Cancer项目的一部分,本文作者发表了对来自超过3000个肿瘤、代表12个肿瘤类型的点突变和小“得失位”所做的数据分析。他们的发现包括127个显着突变的基因,它们来自与癌症有已经确定的联系和新发现联系的细胞过程。他们还发现,肿瘤形成所需的驱动突变的数量是相对较小的。进一步的分析还识别出了对存活有显着影响的基因以及肿瘤发生过程中的突变事件的可能时间顺序。

来自华盛顿大学医学院的科学家们通过检测12种主要的癌症类型,鉴别出了127个似乎驱动了机体众多肿瘤发生与发展的多次突变基因。这一研究发现为设计出新的诊断工具及更个体化的癌症治疗创造了条件。相关论文发表在著名科学期刊《自然》(Nature)杂志上。

【7】Nature:深入剖析致死性癌症的基因组或助力新型靶向疗法的开发

doi:10.1038/nature14664

小细胞肺癌是一种致死性的癌症,通常恶性疾病往往诊断较晚,由于患者的生存率如此之低以至于医生们都不愿意对患者进行手术来移除肿瘤;然而目前恶性癌症发生的分子机制并不清楚,而从1995年至今也没有被FDA批准的用于治疗小细胞肺癌的新型疗法。

如今刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报道中,来自德国科隆大学等处的研究人员收集了100多份人类小细胞肺癌肿瘤组织样本,并且对这些样本进行了基因组测序研究,研究者鉴别出了引发小细胞肺癌的关键步骤,这对于开发新型疗法或带来一定的帮助。

随着对大量样本的分析,一些引发小细胞肺癌的多种突变图谱也渐渐浮出水面,研究者发现两种肿瘤抑制子Rb和p53功能的缺失或是引发肿瘤开始的原因,更重要的是相关研究也鉴别出了新型的治疗靶点。研究者发现,在大约25%的病例中,Notch蛋白的受体都处于突变的阶段,而该蛋白位于细胞表面,当Notch蛋白同受体结合后就会开启胞内一系列的信号级联反应,从而就会控制细胞的发育和生长。

【8】Cell:英国完成一种传染性癌症基因组的测序

doi:10.1016/j.cell.2011.11.065

近日,来自英国Sanger研究院,Illumina Cambridge公司等处的研究人员完成了一种传染性癌症的基因组测序,并从中发现了一些突变,解析了这种癌症的来源,以及如何变得具有传染性的。相关论文发表在2月17日的《细胞》(Cell)杂志上。

这种癌症主要发生在世界上最大的肉食性有袋动物:袋獾身上,这种动物也被称为塔斯马尼亚恶魔(Tasmanian Devil),现今只分布于澳大利亚的塔斯马尼亚州。袋獾是袋獾属中唯一未灭绝的成员,其在研究领域最著名的就是袋獾面部肿瘤疾病。

袋獾面部肿瘤是一种独特癌症,常出现于袋獾面部或嘴部,但通常会扩散至袋獾的内脏,它与另外一种在犬类中传播的恶性肿瘤是世界上仅有的两种可通过上述方式传播的癌症。

【9】Science:“跳跃基因”重组癌基因组

doi:10.1126/science.1251343
研究人员发现了一个能够重组癌症基因组,导入数百个突变的新机制。作为肺癌和大肠癌的共有特征,以往因错误识别而遭到忽视的这一机制,提出了一些有关环境因素对肿瘤演化影响的问题。这项研究发表在8月1日的《科学》(Science)杂志上。

17%的人类基因组都是由称作为LINE-1元件的“寄生”重复DNA片段构成,有时候这些LINE-1会自我复制并移动到基因组中新的位点。较为少见的是,它们会异常地捡起一块邻近的非LINE-1 DNA,将它复制到新的位点:这一过程被称之为LINE-1转导。

论文资深作者、维尔康姆基金会桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute) 的Peter Campbell 博士说:“四分之一的引起癌症突变的LINE-1事件都是由于转导所致,其对突变景观做出了重大的贡献,而以往却并未证实这一点。在这项研究之前,由于错误的解读,这类改变大多遭到忽略;现在我们了解了这一过程,这非常的重要。”

【10】NCI发布最大规模癌症相关基因变异数据库

新闻原文阅读:Largest cancer gene database made public

美国国家癌症研究所(NCI)科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库,为研究者们提供了迄今为止最全面的方式,搞清楚如何将治疗药物靶向疾病。

周一NCI在一份声明中称,基于基因组学研究的新数据库,将对全球开放获取,预计将有助于研究人员加快新药的开发,同时能够更好地将患者与疗法进行匹配。

当前所使用的大多数抗癌药物,都是基于其实证作用(empirical activity)。其中的大多数药物,我们知道存在作用靶标,但这些药物并没有与任何基因组学联系起来。

大多数的癌症治疗涉及很多的猜测工作,因为医生也没有办法确定某一特定患者是否有可能对当前许多常用药物或化疗有响应,抑或其癌症是否会对所用药物产生抗性。

为了创建数据库,NCI研究团队对60株人类癌细胞系进行了测序,得到了一张针对身体不同部位癌症特异性基因突变的详尽列表。

该项研究的成果已发表于美国癌症研究协会期刊《癌症研究》(Cancer Research)。

【11】EBioMedicine:全基因组测序高效识别癌症相关基因突变

doi:10.1016/j.ebiom.2014.12.003

UT西南医学中心癌症研究人员已经证明,全基因组测序可用于识别癌症的遗传性风险,其可以潜在地改善癌症的预防,诊断和治疗。

这是首次研究使用了全基因组测序以评估一系列258癌症患者的基因组,诊断其癌症倾向性突变情况。这项研究发表在杂志EBioMedicine上。全基因组测序是新的基因工具,能够确定比以往更多的DNA序列。

我们的研究结果显示,近90%的临床鉴定突变可被明确地检测到,同时还有额外的癌症基因突变被发现。研究者帮助患者评估许多类型癌症,包括肾,皮肤,肺,乳腺,卵巢,结肠,内分泌和前列腺癌的风险。一旦癌症已知的遗传倾向被发现,Ross博士和她的团队就可实施早期癌症的最佳治疗方法或者更好的策略预防癌症不形成。

所有约5%到10%的癌症是由已知的遗传基因突变引起的。这些突变一代一代传下来。BRCA1和BRCA2基因突变是遗传性乳腺癌最常见的原因。 BRCA基因突变是最出名的,是因为他们增加患乳腺癌的风险,同时也造成卵巢癌,前列腺癌,胰腺癌和其它癌症的风险增加。


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