Lancet子刊：肺纤维化基因中的罕见致病变异与特发性肺纤维化患者的生存情况

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种罕见的进行性疾病，以肺部瘢痕和预后不良为特征，确诊后的中位生存期为3–5年。研究显示，端粒相关基因的罕见致病变异体与IPF患者的不良临床结果相关。然而，以往的研究主要集中在少数几个基因（如TERT、RTEL1和PARN）的影响上，且所有已知的单基因成人发病肺纤维化基因（包括端粒和非端粒基因）中的合格变异对生存的影响，以及IPF常见风险变异的多基因风险评分（PRS-IPF）在合格变异携带者中的修饰作用仍有待阐明。本研究旨在评估单基因成人发病型肺纤维化基因中的罕见致病变异是否与 IPF 生存相关，同时还使用多基因风险评分评估了常见IPF风险变异对携带致病变异患者的影响。

本研究利用全基因组测序技术，从参加PFFPR（Pulmonary Fibrosis Foundation Patient Registry：一项大型多中心、观察性队列研究，2016年3月29日至2018年6月15日，n=888）且经临床诊断为IPF的个体中，识别出端粒和非端粒基因中的合格变异体。同时，研究从已知的常见前哨IPF变异中得出了 IPF 的 PRS（PRS-IPF）。主要结果是合格变异与生存之间的关联。次要结果是合格变异与 PRS-IPF 之间的关联。研究使用根据性别、诊断年龄和遗​​传异质性主成分调整的逻辑回归模型来检查合格变异与PRS-IPF的相互关系。使用根据基线混杂因素调整的 Cox 比例风险模型检验合格变异和PRS-IPF与生存之间的关联。本研究利用英国一项独立的多中心、前瞻性、观察性IPF队列研究（PROFILE，2010年5月17日至2017年9月5日，n=472）的数据来验证研究结果，并根据固定效应模型对结果进行荟萃分析。

本研究共纳入PFFPR的888例患者和PROFILE的472例患者，总计1,360名参与者。研究结果显示，在PFFPR中，携带单基因成人发病肺纤维化基因中合格变异的患者与较低的PRS-IPF（OR 1.79 [95% CI 1.15-2.81]；p=0.010）和较短的生存期（HR 1.53 [95% CI 1.12-2.10]；p=7.33×10^^-3）相关。PRS-IPF最低的患者生存期也较差（HR 1.61 [95% CI 1.25-2.07]；p=1.87×10^^-4）。这些发现在PROFILE中得到了验证，且荟萃分析结果显示两个队列中的效应方向一致。

图1：PFFPR中合格变异与PRS-IPF之间的关联

图2：合格变异、MUC5B风险等位基因、PRS-IPF和家族史对生存情况的影响

对PFFPR和PROFILE队列的结果进行荟萃分析显示，所有类别的效应方向一致，并支持合格变异（包括“所有变异”、“致病性”、“端粒性”和“致病性端粒性”）与PRS-IPF三分位数与生存率之间存在稳健的关联。

综上所述，本研究发现在IPF生存情况中，合格变异与常见风险变异之间存在非加性效应，这提示存在不同的疾病亚型，并提出了使用PRS来指导测序优先级的可能性。评估合格变异的携带状态并建立PRS-IPF模型有望为进一步预测IPF患者的病情进展做出贡献。

原始出处：

Alonso-González A, Jáspez D, Lorenzo-Salazar JM, Ma SF, Strickland E, Mychaleckyj J, Kim JS, Huang Y, Adegunsoye A, Oldham JM, Stewart I, Molyneaux PL, Maher TM, Wain LV, Allen RJ, Gisli Jenkins R, Kropski JA, Yaspan B, Blackwell TS, Zhang D, Garcia CK, Martinez FJ, Noth I, Flores C. Rare variants and survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of a multicentre, observational cohort study with independent validation. Lancet Respir Med. 2025 Apr 28:S2213-2600(25)00045-1. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00045-1. Epub ahead of print. PMID: 40311650.